第八章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析演示文稿

第八章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共48頁(yè)。前言局麻藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)親脂性芳環(huán)中間連接功能基團(tuán)親水性胺基局麻藥是一類能在局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物當(dāng)前2頁(yè)，總共48頁(yè)。前言親脂性芳環(huán)中間連接功能基團(tuán)親水性胺基對(duì)氨基苯甲酸酯當(dāng)前3頁(yè)，總共48頁(yè)。前言親脂性芳環(huán)中間連接功能基團(tuán)親水性胺基酰苯胺當(dāng)前4頁(yè)，總共48頁(yè)。一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物具有對(duì)氨基苯甲酸酯的母體第一節(jié)

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)中芳伯氨基未被取代，而在芳環(huán)對(duì)位有取代當(dāng)前5頁(yè)，總共48頁(yè)。當(dāng)前6頁(yè)，總共48頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共48頁(yè)。當(dāng)前8頁(yè)，總共48頁(yè)。芳伯氨基酯鍵,易水解脂烴胺Cl－反應(yīng)鹽酸普魯卡因當(dāng)前9頁(yè)，總共48頁(yè)。二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物☆芳伯氨基被?；?/p>

☆共性為具有芳酰氨基當(dāng)前10頁(yè)，總共48頁(yè)。鹽酸利多卡因當(dāng)前11頁(yè)，總共48頁(yè)。鹽酸布比卡因當(dāng)前12頁(yè)，總共48頁(yè)。鹽酸羅哌卡因當(dāng)前13頁(yè)，總共48頁(yè)。三、主要化學(xué)性質(zhì)1、芳伯氨基特性

對(duì)氨基苯甲酸酯類：具有芳伯氨基（鹽酸丁卡因除外）可顯重氮化-偶合反應(yīng)與芳醛縮合易氧化變色亞硝酸鈉滴定法當(dāng)前14頁(yè)，總共48頁(yè)。酰苯胺類：具芳酰氨基，酸性條件下水解產(chǎn)物具芳伯氨基鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因鹽酸羅哌卡因鹽的水溶液較穩(wěn)定原因：酰胺基鄰位存在兩個(gè)甲基，受空間位阻影響，較難水解當(dāng)前15頁(yè)，總共48頁(yè)。2、水解特性：

水解速度受光、熱或堿性條件的影響3、弱堿性：

脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱堿性

要采用非水溶液滴定法與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)當(dāng)前16頁(yè)，總共48頁(yè)。4、溶解性：

具芳伯氨基，或同時(shí)具脂烴胺側(cè)鏈，游離堿多為堿性油狀物或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑鹽酸鹽均為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有一定的熔點(diǎn)。在水和乙醇中易溶，難溶于乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑普魯卡因鹽酸鹽水溶液加氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，有油狀的普魯卡因析出當(dāng)前17頁(yè)，總共48頁(yè)。5、與重金屬離子反應(yīng)的特性酰苯胺類的酰胺氮可與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色配位化合物?？扇苡诼确碌扔袡C(jī)溶劑。6、UV,IR當(dāng)前18頁(yè)，總共48頁(yè)。第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、重氮化-偶合反應(yīng)注意：在鑒別時(shí)，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亞硝酸鈉試液及堿性β一萘酚試劑。當(dāng)前19頁(yè)，總共48頁(yè)。直接：鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺當(dāng)前20頁(yè)，總共48頁(yè)。鹽酸普魯卡因的鑒別（直接）當(dāng)前21頁(yè)，總共48頁(yè)。特例：鹽酸丁卡因COOCH2CH2N(CH3)2CH3(CH2)3NHHCl分子結(jié)構(gòu)中不具芳伯氨基芳香仲胺芳香仲胺酸性亞硝酸鈉試液乳白色N-亞硝基化合物沉淀與具有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別當(dāng)前22頁(yè)，總共48頁(yè)。二、與重金屬離子反應(yīng)

1.與銅和鈷離子反應(yīng)

當(dāng)前23頁(yè)，總共48頁(yè)。3．羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

2．與汞離子的反應(yīng)

當(dāng)前24頁(yè)，總共48頁(yè)。1.鹽酸普魯卡因的鑒別

三、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因油狀物對(duì)氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色）對(duì)氨基苯甲酸鈉+HCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）當(dāng)前25頁(yè)，總共48頁(yè)。+△使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)HCl當(dāng)前26頁(yè)，總共48頁(yè)。2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）當(dāng)前27頁(yè)，總共48頁(yè)。

四、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)1．三硝基苯酚衍生物

鹽酸利多卡因ChP（2010）[鑒別]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過(guò)，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測(cè)定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～232℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。鹽酸布比卡因ChP（2010）（熔點(diǎn)：194℃

）當(dāng)前28頁(yè)，總共48頁(yè)。2.硫氰酸鹽衍生物

鹽酸丁卡因ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加5%醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過(guò)，結(jié)晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測(cè)定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)約為131℃。當(dāng)前29頁(yè)，總共48頁(yè)。五、紫外特征吸收光譜法1.在λmax處測(cè)定供試液的吸光度。例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L鹽酸中（0.40mg/ml），于λmax=263nm和λmax=271nm測(cè)定最大吸收，其吸光度分別為0.53～0.58與0.43～0.48

在規(guī)定的濃度測(cè)定λmax

例如：鹽酸普魯卡因胺片，5μg/ml，在λmax=280nm處有最大吸收。當(dāng)前30頁(yè)，總共48頁(yè)。六、紅外吸收光譜法

鹽酸普魯卡因ChP（2010）

鹽酸普魯卡因胺[鑒別]（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照的圖譜一致。當(dāng)前31頁(yè)，總共48頁(yè)。3500~3100cm-1N-H2645cm-1N-H+1600cm-11511cm-1C=C1640cm-1C=O1280cm-1當(dāng)前32頁(yè)，總共48頁(yè)。第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查一、鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查

雜質(zhì)：滅菌溫度、時(shí)間、pH、貯藏時(shí)間、光、金屬離子等影響當(dāng)前33頁(yè)，總共48頁(yè)。

ChP規(guī)定：鹽酸普魯卡因及其注射液、注射用鹽酸普魯卡因檢查對(duì)氨基苯甲酸雜質(zhì)

限量：原料、注射用滅菌粉0.5%注射液1.2%

檢查方法2010版：HPLC法

當(dāng)前34頁(yè)，總共48頁(yè)。二、鹽酸氯普卡因注射液中有關(guān)物質(zhì)和光解產(chǎn)物的檢查

由于鹽酸氯普卡因注射液在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生4-氨基-2-氯苯甲酸，影響療效和成品的顏色，故此需要對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行檢查1、高效液相色譜法（HPLC）2、高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）當(dāng)前35頁(yè)，總共48頁(yè)。LC-MS分析：1、色譜條件ZobaxSB-C18(150mm×4.6mm,i.d.,5μm)Columntemperature:25℃Mobilephase:0.5%HAc-CH3CN(0.5%HAc)=87:13flowrate:1.0ml/minDetectionwavelength:254nm當(dāng)前36頁(yè)，總共48頁(yè)。2、質(zhì)譜條件PositiveScanmode80~600mau噴霧電壓：4000V裂解電壓：70V干燥氣（N2）：9.5L/min干燥氣壓力：40psi干燥氣溫度：350℃當(dāng)前37頁(yè)，總共48頁(yè)。三、鹽酸利多卡因注射液中2,6—二甲基苯胺及其他雜質(zhì)的檢查

采用高效液相色譜法限量：2,6—二甲基苯胺0.04%其他單個(gè)雜質(zhì)0.5%其他雜質(zhì)總限量1.0%

當(dāng)前38頁(yè)，總共48頁(yè)。四、鹽酸羅哌卡因?qū)τ丑w的純度檢查長(zhǎng)效酰胺類局麻藥，R-鹽酸羅哌卡因心臟毒性大臨床使用S－鹽酸羅哌卡因檢查方法：毛細(xì)管電泳法當(dāng)前39頁(yè)，總共48頁(yè)。第四節(jié)含量的測(cè)定一、亞硝酸鈉滴定法1、原理終點(diǎn)指示：永停法（外指示劑法）當(dāng)前40頁(yè)，總共48頁(yè)。例：中國(guó)藥典收載有☆具有芳伯氨基的藥物——鹽酸普魯卡因及其注射劑、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射劑、注射用鹽酸普魯卡因☆具有潛在芳伯氨基的藥物醋氨苯砜及其注射液具酰胺,經(jīng)水解當(dāng)前41頁(yè)，總共48頁(yè)。芳香族硝基化合物,經(jīng)還原無(wú)味氯霉素當(dāng)前42頁(yè)，總共48頁(yè)。2、主要測(cè)定條件（1）加入適量KBr加速反應(yīng):KBr為催化劑不同的酸影響反應(yīng)速度：HBr>HCl>HNO3、H2SO4NaNO2+HCl→HNO2+NaClK1K2K1≈300K2加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度在鹽酸存在下重氮化反應(yīng)當(dāng)前43頁(yè)，總共48頁(yè)。（2）加過(guò)量鹽酸的作用：胺類藥物的鹽酸鹽比硫酸鹽的溶解度大可以加快重氮化反應(yīng)速度增加重氮鹽在酸性溶液中的穩(wěn)定性防止偶氮氨基化合物的生成結(jié)論：加速反應(yīng)注意事項(xiàng)：酸度不能過(guò)大

會(huì)阻礙芳伯氨基的游離，影響反應(yīng)速度可使亞硝酸分解

芳胺類藥物:酸的摩爾比=1:2.5～6當(dāng)前44頁(yè)，總共48頁(yè)。（3）控制溫度：在10～30℃條件下滴定溫度每升高lO℃，重氮化反應(yīng)則加快2.5倍，但重氮鹽分解速度亦相應(yīng)地加速2倍若溫度過(guò)低，反應(yīng)又太慢當(dāng)前45頁(yè)，總共48頁(yè)。（4）滴定管尖端插入液面下滴定

滴定速度：先快后慢滴定時(shí)將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次把大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌下迅速加入，使其盡快反應(yīng)將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再緩緩滴定在近終點(diǎn)時(shí)，剩余的芳伯氨基的濃度極稀，需在最后一滴加入后，攪拌1～5min，再確定終點(diǎn)是否真正到達(dá)當(dāng)前46頁(yè)，總共48頁(yè)。3.指示終點(diǎn)的方法

(1)永停滴定法溶液檢流計(jì)終點(diǎn)前：無(wú)過(guò)量無(wú)電流HNO2

終點(diǎn)時(shí)：有過(guò)量有電流（使指針偏離零HNO2永停在某一位置）(2)外指示劑法用KI-淀粉指示劑指示