藥物吸收與食物

藥物吸收與食物第一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日1.概述口服是最便捷的給藥途徑，因此大部分藥品是口服類(lèi)型的。這一點(diǎn)提示人們必須考慮給藥時(shí)間與進(jìn)餐時(shí)間之間的關(guān)系。第二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日與與飲食或營(yíng)養(yǎng)飲料一起服用藥物的原因：1.在進(jìn)餐時(shí)服藥有助于非住院患者按處方劑量服用；2.減少藥物對(duì)胃腸道的刺激作用；3.可改變口服藥的吸收，也可能會(huì)改變治療效果。因此，口服藥物-飲食相互作用可表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的變化。第三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日需要空腹服用的藥物通用名商品名臨床作用/原因阿侖磷酸鹽福善美（Fosamax）乳制品/食物可損害1-羥基-亞乙基-1,1-二磷酸乙哚乙酸二鈉其吸收；餐前2h服用卡托普利開(kāi)博通減少其吸收；餐前1h或餐后2h頭孢克洛希克勞延遲其吸收；餐前1h或餐后2h右苯丙胺Adderall酸性食物/果汁干擾地高辛Lanoxin延遲其吸收地爾硫卓Tiazac、合心爽禁食狀態(tài)增加吸收呋塞米Lasix禁食狀態(tài)增加吸收第四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日需要空腹服用的藥物格列吡嗪瑞易寧餐前30min增加吸收左甲狀腺素Levoxyl，Synthroid禁食狀態(tài)增加吸收；服藥于飲食時(shí)間保持一致苯妥英鈉狄蘭汀改變其吸收；保持一致艾美拉唑耐信改善吸收，臨床效果最大化，餐前給藥環(huán)丙沙星Cipro陽(yáng)離子奶制品減少吸收米諾環(huán)素美滿(mǎn)霉素鐵/奶/食物破壞吸收膽茶堿TheoDur，TheoBid，SloBid減少吸收；服藥與飲食時(shí)間保持一致華法林Coumadin改變其吸收；保持一致扎魯司特安可來(lái)減少其吸收第五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日需要空腹服用的藥物還有：二磷酸鹽、利塞磷酸鹽（Actonel）、蘭索拉唑（Prevacid）、奧美拉唑（Prilosec）、泮托拉唑（Protonix）、雷貝拉唑（Aciphex）、喹諾酮類(lèi)、諾氟沙星（Noroxin）、四環(huán)素類(lèi)。第六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日可以與食物同服的藥物通用名商品名臨床效應(yīng)卡馬西平得理多食物增加其吸收雙丙戊酸鈉Depakote減輕胃腸紊亂非諾貝特Tricor增加生物利用度二甲雙胍Glucovance減輕二甲雙胍造成的胃腸紊亂拉貝洛爾Normodyne食物增加其吸收；服藥與飲食時(shí)間一致第七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日可以與食物同服的藥物通用名商品名臨床效應(yīng)美托洛爾Toprol，ToprolXL食物增加其吸收；服藥與飲食時(shí)間一致硝基夫喃妥因呋喃妥因膠囊改善耐受并增加生物利用度氯化鉀K-Dur，Klor-Con減輕胃腸紊亂坦洛新Flomax改變生物利用度；餐后30min文拉法辛郁復(fù)伸減少胃腸紊亂第八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.基礎(chǔ)研究概述飲食對(duì)藥物吸收的影響依賴(lài)于藥物及其機(jī)型的物理-化學(xué)性質(zhì)以及飲食對(duì)胃腸道生理功能的影響。藥物屬性以及藥物劑型在胃腸道崩解釋放的速率是藥物吸收過(guò)程中的限速步驟。第九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.1.藥物性質(zhì)對(duì)藥物吸收的影響藥物的水溶性和脂溶性之比是腸道吸收的限速關(guān)鍵性質(zhì)。許多藥物具有可以滲透細(xì)胞膜的潛能，從而達(dá)到藥理作用位點(diǎn)。第十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日一般地講，藥物具有較好的細(xì)胞膜通透性，同時(shí)也具有較強(qiáng)的脂溶性，但親水性較差，所以這些藥物的吸收速率受藥物在胃腸道中水溶解速率的限制。水溶性藥物在水中溶解度高，溶解快，但不易透過(guò)脂質(zhì)膜。因此這些藥物的吸收受到膜滲透性而不是水溶性的限制。第十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日另一類(lèi)膜通透性高的水溶性藥物包括分子量足夠?。?lt;200D），以至于能夠通過(guò)細(xì)胞旁路途徑進(jìn)入細(xì)胞的化合物。由于溶解率和細(xì)胞通透性都不是給類(lèi)藥物吸收的限速因素，胃排空控制著這類(lèi)小分子藥物的吸收速率。藥物也可能既沒(méi)有好的溶解度也沒(méi)有好的膜通透性，很少以口服藥物的形式上市。第十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.2.藥物劑型對(duì)藥物吸收的影響藥物對(duì)口服給藥最顯著的臨床影響是藥物與治療窗窄的緩釋劑型同服。飲食對(duì)緩釋劑的影響不太顯著，可見(jiàn)于飲食控制的口服藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間延遲。第十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.3.飲食對(duì)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物吸收的影響盡管小腸平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（在3-4小時(shí)之間）與禁食或飲食情況沒(méi)有明顯的關(guān)系。有些藥物、藥物輔料、和非處方藥可通過(guò)影響腸道轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)影響藥物吸收的程度。第十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.3.1.給藥容積許多有關(guān)飲食對(duì)藥物吸收影響的研究，一般對(duì)禁食和飲食狀態(tài)比較很少考慮給藥容積。藥物吸收當(dāng)然和患者口服處方藥時(shí)攝入液體量有關(guān)，因此可能出現(xiàn)合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。這種研究可以證實(shí)食物對(duì)口服藥的生物利用度是否有顯著的影響，禁食狀態(tài)的藥代動(dòng)力學(xué)取決于給藥容積的理由有幾個(gè)。第十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日當(dāng)藥物用涼水溶解服用時(shí)，人胃對(duì)藥物溶解液和小的藥物微粒的排空率在延遲初期之后是液體容積的一級(jí)函數(shù)。第十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日飲食是典型的高容積，但腸道反饋調(diào)控顯示胃排空率及到達(dá)小腸吸收位點(diǎn)的藥物是熱量負(fù)載或密度的函數(shù)。第十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.3.2.熱量攝入 人們用簡(jiǎn)單的碳水化合物、脂肪、和蛋白質(zhì)飲食對(duì)控制胃排空腸道的熱量反饋信號(hào)作了研究。這些信號(hào)的關(guān)鍵包括鈉-單糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)，肽消化和乳糜微粒形成。信號(hào)的大小和胃排空受抑制的程度由營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的范圍和腸道感受器接觸的腸道長(zhǎng)度決定的，因而取決于消化和初始熱量的攝入。第十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.3.3.飲食類(lèi)型盡管依據(jù)不同的熱量密度，不同飲食類(lèi)型提供相似的從胃到小腸的液體傳送速率，但腸內(nèi)液體容積及其中的藥物濃度主要取決于飲食的類(lèi)型。第十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.胃腸道中物理化學(xué)相互作用由于飲食成分對(duì)胃腸道生理的影響以及飲食成分對(duì)藥物的劑型性質(zhì)的影響，與食物同服藥物的吸收可能發(fā)生變化。第二十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.1.飲食黏度盡管這一因素理所當(dāng)然的與消化性飲食類(lèi)型有關(guān)，對(duì)對(duì)飲食黏度的研究可獨(dú)立于熱量攝入之外，這一事實(shí)提示可將此因素考慮為一個(gè)附加的飲食影響因素。第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.2.飲食對(duì)胃腸道pH的影響中等平H會(huì)影響可電離藥物的溶解度和膜滲透性。食物對(duì)弱酸性藥物的影響并不常見(jiàn)，因此離子化的藥物可在腸道形成高濃度狀態(tài)，足以使離子化平衡向滲透性高、有利于吸收的非離子化化合物方向轉(zhuǎn)化。在胃腸道pH變化范圍內(nèi)，飲食對(duì)弱堿性藥物pKa的潛在影響比對(duì)對(duì)酸性藥物的潛在影響大。第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.3.膳食中的鈣含量實(shí)驗(yàn)證明，胃控制著溶解鈣向小腸轉(zhuǎn)運(yùn)的速率，腸對(duì)胃控制作用的反饋調(diào)節(jié)可以通過(guò)觀察為對(duì)鈣螯合劑的排空速率而得到間接證實(shí)，這種負(fù)反饋控制可能是鈣螯合劑從緊密結(jié)合的鈣中將鈣離子移除能力的間接作用。第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.4.藥物與飲食對(duì)膽汁成分的結(jié)合藥物結(jié)合、絡(luò)合物和微團(tuán)螯合，包括膽汁酸相互作用，可降低腸管中有效藥物濃度并減少吸收。藥物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)成分相結(jié)合通常是指藥物和場(chǎng)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)同時(shí)服用時(shí)出現(xiàn)的情況。第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.5.飲食對(duì)首過(guò)消除的影響葡萄柚汁對(duì)幾種藥物的口服生物利用度的臨床顯著影響將飲食成分對(duì)藥物首過(guò)消除的影響提升到食物影響研究的最前沿。第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.5.1.首過(guò)代謝飲食可能影響腸和肝的首過(guò)代謝。腸道和肝臟中其他藥物氧化酶可能會(huì)受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入的影響。第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.5.2.腸道對(duì)藥物外排滲透性的限制當(dāng)前的研究顯示P-糖蛋白（P-gp）-介導(dǎo)的藥物外排是限制一些化合物的腸道滲透性的因素之一，并引發(fā)了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)此消除通路影響的進(jìn)一步研究。第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日有證據(jù)表明，藥物代謝物是腸道外排的底物，有人提出腸道代謝及腸道介導(dǎo)的黏膜外排在腸道的藥物消除中是連接一起的過(guò)程。第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.6.飲食影響與區(qū)段依賴(lài)性吸收許多藥物具有的脂溶性在通過(guò)小腸和大腸中足以促使產(chǎn)生高滲透性。然而對(duì)于一些化合物來(lái)說(shuō)，腸道的吸收和消除在整個(gè)小腸中可能是不均勻的或甚至不是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日2.4.7.食物對(duì)內(nèi)臟血流的影響就像營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)區(qū)段依賴(lài)性藥物吸收的影響可能改變藥物向首過(guò)消除位點(diǎn)運(yùn)送的速率一樣，可以預(yù)測(cè)飲食對(duì)內(nèi)臟血流的影響可改變藥物的首過(guò)消除速率和可能消除程度。第三十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日3.臨床證據(jù)沙奎那韋是第一個(gè)上市的HIV蛋白酶抑制劑。盡管其口服生物利用度僅5%，但這類(lèi)藥物治療HIV的需求促成該藥被批準(zhǔn)上市。事實(shí)上，此藥溶解度低和首過(guò)代謝高。第三個(gè)上市的這類(lèi)化合物是茚地那韋，當(dāng)與食物同服時(shí)，其生物利用度降低。第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.實(shí)際問(wèn)題及調(diào)節(jié)飲食的幾點(diǎn)思考飲食與服藥常常是一致的，因?yàn)榱?xí)慣上飲食可以提醒患者按時(shí)服藥。有時(shí)為了最大限度的減少藥物的胃腸道副作用，也可能會(huì)故意在進(jìn)餐時(shí)服藥。藥物和食物同服或時(shí)間接近可能會(huì)導(dǎo)致藥物總吸收率和吸收程度顯著增加或減少，有事這樣的服藥方式也許會(huì)使藥效降低或?qū)е赂弊饔谩５谌?yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日另一方面，當(dāng)吸收率和吸收程度的改變導(dǎo)致副作用減低或藥效增加時(shí)，藥物與食物同服適合情合理的，一般也是被推薦的。第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.1.藥物分類(lèi)和食物影響4.1.1.生物利用度由于食物對(duì)藥物成分生物利用度的影響強(qiáng)度或方面很難預(yù)測(cè)，也因?yàn)楣芾頇C(jī)構(gòu)要評(píng)估這種改變的臨床意義，建議對(duì)所有新化學(xué)實(shí)體，不管他們屬于那種分類(lèi)，都進(jìn)行食物-影響研究。第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)類(lèi)別溶解度滲透性舉例Ⅰ高高對(duì)乙酰氨基酚Ⅱ低高苯妥英Ⅲ高低西咪替丁Ⅳ低低兩性霉素B第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.1.2.生物等效性人們希望制劑因素對(duì)Ⅰ類(lèi)藥物制劑的生物利用度產(chǎn)生較小的作用，因?yàn)樵擃?lèi)藥物可以在較廣的pH范圍環(huán)境中快速溶解，而且藥物吸收很快。對(duì)于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類(lèi)藥物，輔料或輔料間相互作用以及食物導(dǎo)致的腸道生理變化可能是由于食物的影響產(chǎn)生的，因而可能影響生物等效性的實(shí)例。第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.2.食物對(duì)控釋制劑的作用4.2.1.生物利用度不同于常規(guī)的即釋成分，控釋制劑（ModifiedReleaseFormulations）是經(jīng)過(guò)特殊的設(shè)計(jì)產(chǎn)生的，成分和生產(chǎn)變量控制了藥物從劑型中釋放的速率。結(jié)果，這些因素可能會(huì)在測(cè)定飲食-影響生物利用度研究結(jié)果中其關(guān)鍵作用，不管藥品屬于哪個(gè)BCS分類(lèi)。第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.2.2.生物等效性已經(jīng)證明同一藥物的各種不同的控釋劑型可呈現(xiàn)出不同的食物影響。當(dāng)開(kāi)發(fā)新的控釋制劑時(shí)，證明藥物在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下的生物等效性很關(guān)鍵。第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.3.飲食調(diào)整研究如果飲食和服藥同時(shí)進(jìn)行可導(dǎo)致臨床效果的顯著影響，這類(lèi)藥物就需要在臨床試驗(yàn)研究中進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)。第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.飲食影響生物利用度及進(jìn)食狀態(tài)生物等效性研究指南研究設(shè)計(jì)的變量對(duì)于食物影響生物利用度的研究結(jié)果是最重要的。第四十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.1.對(duì)速釋藥品的建議對(duì)于INDs和NDAs，該指南推薦所有新化合物實(shí)體在IND階段都需要進(jìn)行食物影響生物利用度的研究。對(duì)于ANDAs，除了在禁食狀態(tài)下將ANDA劑型與RLD作對(duì)比進(jìn)行生物等效性的研究，在進(jìn)食狀態(tài)下所有的口服速釋藥品也需要進(jìn)行該項(xiàng)研究。第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.對(duì)控釋藥品的建議該指南建議，對(duì)所有的控釋劑型，都需要進(jìn)行食物對(duì)NDAs生物利用度影響的研究和對(duì)進(jìn)食狀態(tài)下ANDAs的生物等效研究。第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.1.一般設(shè)計(jì)不論是速釋還是緩釋的藥品，對(duì)于食物影響生物利用度的研究，該指南建議采取隨機(jī)的，平衡的，單劑量，兩種治療狀態(tài)，兩個(gè)階段，兩種順序交叉的設(shè)計(jì)。第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.2.受試者的選擇食物影響藥物生物利用度和進(jìn)食后生物等效性研究，都能夠在普通人群的健康志愿受試者中進(jìn)行選擇。如果鑒于安全考慮，為了應(yīng)對(duì)健康收拾著不登記的情況，在患者身上進(jìn)項(xiàng)研究也是合適的。第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.3.劑量強(qiáng)度通常情況下，藥品上市的最高強(qiáng)度應(yīng)該在食物影響藥物生物利用度的研究和進(jìn)食后生物等效性研究中進(jìn)行測(cè)試。第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.4.試驗(yàn)食品FDA推薦高脂肪（約占食物總熱量含量的50%）和高熱量（約800-1000cal熱量）食物用于食物影響藥物生物利用度研究和進(jìn)食后生物等效性研究。第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.5.給藥空腹治療：過(guò)夜禁食至少10小時(shí)后，受試者用240ml（8盎司）的水服用此藥。服用后至少4小時(shí)不進(jìn)食。受試者可根據(jù)需要喝水，但服藥前及服藥后的1小時(shí)不喝水。在每次研究期間，受試者應(yīng)該按預(yù)定的相同時(shí)間，使用標(biāo)準(zhǔn)食物。第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日進(jìn)食治療：過(guò)夜禁食至少10小時(shí)后，受試者應(yīng)該在給藥之前的半小時(shí)開(kāi)始進(jìn)食。受試者用餐時(shí)間應(yīng)該在30分鐘或更少時(shí)間內(nèi)：無(wú)論如何，藥物應(yīng)該在進(jìn)餐開(kāi)始30分鐘之后服用。藥物用240ml（8盎司）水服用。服藥后至少4小時(shí)不進(jìn)食?？筛鶕?jù)需要喝水但服藥前及服藥后的1小時(shí)不喝水。在每次研究期間，受試者應(yīng)該按預(yù)定的相同時(shí)間，使用標(biāo)準(zhǔn)食物。第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.6.樣本采集在進(jìn)食和禁食治療期間，應(yīng)該從受試者身上收集同步的生物液體樣本，通常是血漿，以描述母體藥物完整的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)圖形。測(cè)量血漿中其他部分如活性代謝物也是可取的。第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2.7.數(shù)據(jù)分析食物影響藥物生物利用度的研究可能是探索性的和描述性的，或者藥品提供者可能試圖用食物影響生物利用度研究來(lái)完成使用說(shuō)明書(shū)。藥物應(yīng)用方案和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)應(yīng)該從試驗(yàn)藥物和陽(yáng)性藥物的食物影響生物利用度研究和進(jìn)食狀態(tài)生物等效性研究所得到的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)中獲得：第五十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的總暴露（藥物濃度）或總面積（AUC0-inf，AUC0-t）峰暴露（Cmax）（即最大血液中藥物濃度）峰暴露時(shí)間（Tmax）（從給藥開(kāi)始到達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間）緩釋劑（如果有的話(huà)）的延遲時(shí)間（tlag）終點(diǎn)消除半衰期（t1/2β）其他相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日5.有食物影響說(shuō)明的藥品食物影響生物利用度的研究所揭示的食物對(duì)藥物影響的結(jié)果，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床相關(guān)評(píng)估，并且在藥品包裝說(shuō)明書(shū)中加以適當(dāng)描述。第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日惠妥滋（Videx）說(shuō)明書(shū)信息VIDEX?（雙脫氧腺苷）維生素咀嚼片/泡騰片VIDEX?（雙脫氧腺苷）沖劑VIDEX?（雙脫氧腺苷）兒科沖劑劑量和用法所有惠妥滋配方應(yīng)空腹服用，餐前至少30min或餐后2h服藥第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日福善美（Fosamax）說(shuō)明書(shū)信息FOSAMAX?（二磷酸鈉鹽）片劑劑量和用法福善美應(yīng)該在每天第一次飲食、飲料或藥物之前，至少一個(gè)小時(shí)服用，只能用淡水服用。其他飲料（包括礦泉水）、食物、或一些藥物有可能降低福善美的吸收。服藥后不足30min或?qū)⒏Ｉ泼琅c食物、飲料（純凈水除外）或其他藥物同服，將通過(guò)減少其體內(nèi)吸收從而降低福善美的效果第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日Retrovir說(shuō)明書(shū)信息RETROVIR?（齊多夫定）片劑RETROVIR?（齊多夫定）膠囊RETROVIR?（齊多夫定）糖漿食物對(duì)吸收的影響:RETROVIR的服用可與或不與食物同服當(dāng)單劑量的齊多夫定