藥理學(xué)第二十九腎上腺皮質(zhì)激素類藥

藥理學(xué)第二十九腎上腺皮質(zhì)激素類藥第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日第五篇激素類藥物藥理第29章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素簡稱皮質(zhì)激素,可分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素兩大類。前者由腎上腺皮質(zhì)最外層的球狀帶分泌,有11-去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮和醛固酮，主要影響水鹽代謝，也有較弱的糖代謝作用。后者由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌，主要有氫化可的松和可的松第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日【構(gòu)效關(guān)系】

1、鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids2、糖皮質(zhì)激素glucocorticoids第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

【分泌調(diào)節(jié)】糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)，即受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）-促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）-皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細胞分泌，并進而調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的合成。糖皮質(zhì)激素可在下丘腦和垂體兩個水平反 饋性抑制ＡＣＴＨ的分泌；ＡＣＴＨ對ＣＲＨ又有負反饋調(diào)節(jié)作用。短反饋和長反饋互相合作，使得體內(nèi)ＣＲＨ、ＡＣＴＨ和糖皮質(zhì)激素三者的水平維持相對恒定。

第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日【分泌調(diào)節(jié)】正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜１２時血濃度最低，凌晨漸升高，上午８～１０時最高，此晝夜節(jié)律變化主要是由ＡＣＴＨ引起的。人每日分泌氫化可的松正常為１５～３０mg，在應(yīng)激狀態(tài)下，氫化可的松的分泌量可達正常的１０倍左右。第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日【藥動學(xué)】【藥動學(xué)】氫分可的松或可的松口服吸收快而完全，血藥濃度１～２h達峰濃度，一次給藥作用可持續(xù)８～１２h。水溶性針劑吸收快，肌注或皮下注射后１h血藥濃度達峰濃度。混懸劑肌注后吸收慢，一次給藥可維持２４h。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可維持約１周。長期大面積皮膚給藥，會因吸收而產(chǎn)生全身作用和不良反應(yīng)。

第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日【藥動學(xué)】氫化可的松入血后約９０％與血漿蛋白結(jié)合。其中８０％與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白特異性結(jié)合，少量與白蛋白結(jié)合。人工合成品亦能與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，但結(jié)合率稍低，約７０％。肝中分布最多，血漿次之，腦脊液再次之。第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日【藥動學(xué)】氫化可的松主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后由尿排出。血漿t1/2為１．５～２．５h?？傻乃珊蜐娔崴尚柙诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)分為其Ｃ１－２氫化物－氫化可的松和和氫化潑尼松才有生物活性。合成的皮質(zhì)激素不易被代謝破壞，t１／２可達３～４h或更長。第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日【生理效應(yīng)】主要是對代謝的效應(yīng)。１、糖代謝能促進糖異生，減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使血糖升高，因而得名糖皮質(zhì)激素。同時，可使肝糖原、肌糖原合成增加。第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日２、蛋白質(zhì)代謝使許多肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強，蛋白質(zhì)合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負氮平衡。大量長期使用可導(dǎo)致生長減慢、肌肉消瘦、創(chuàng)傷難愈、皮膚變薄等。第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日３、脂肪代謝促進脂肪水解代謝，減少合成代謝，所以血漿中甘油和脂肪酸增加。它們進入肝，可促進糖異生作用。大劑量長期應(yīng)用會升高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在臉、上胸、頸背、腹及臀部，形成諸如水牛背、滿月臉之類的向心性肥胖。第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日４、水鹽代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，度期大量應(yīng)用可顯示留鈉排鉀作用。一些合成物，如地塞米松、倍他米松等，此作用極弱。然而，在繼發(fā)性醛固酮增多癥時，糖皮質(zhì)激素有抗醛固酮和拮抗利尿藥激素的作用，顯示排鈉利尿的功效。糖皮質(zhì)激素對鈣磷的腸道吸收和在腎小管內(nèi)重吸收，皆有抑制作用，使用權(quán)尿鈣排出增加，血鈣降低，長期使用會造成骨質(zhì)疏松。第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日【藥理作用】

１.抗炎作用糖皮質(zhì)激素對各種原因引起的炎癥和炎癥病理發(fā)展過程的不同階段都有明顯的非特異性抑制作用。在炎癥的急性階段，糖皮質(zhì)激素可抑制局部血管的擴張，降低毛細血管通透性，使充血、血漿滲出、白細胞浸潤和吞噬減弱，從而改善和消除紅、腫、熱、痛等局部癥狀。在炎癥后期，能抑制成纖維細胞的增生和肉芽組織的形成，從而減輕組織粘連和抑制瘢痕的形成，同時亦延緩傷口的愈合過程。第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素抗炎作用機理：（1）通過抑制表達細胞粘附因子和有關(guān)細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，抑制中性粒細胞和巨噬細胞滲出血管向炎癥部位募集，抑制這些細胞的活動，減少它們在炎癥區(qū)域血管內(nèi)皮細胞上的粘附和聚集。（2）通過減少環(huán)氧合酶2（COM-2）的表達，抑制前列腺素的產(chǎn)生。（3）抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而降低許多細胞因子的產(chǎn)生：如白介素1~6，8、腫瘤壞死因子-γ（TNF-γ）、細胞粘附因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。（4）降低血漿補體濃度。（5）通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)錄，減少NO的產(chǎn)生。第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日

【藥理作用】

２.免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素對免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，（1）抑制巨噬細胞吞噬及加工抗原;（2）阻礙原淋巴細胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細胞；可治療急性原淋巴細胞白血?。?）抑制淋巴因子引起的炎癥反應(yīng)，故可抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體組織臟器移植的排斥反應(yīng)。（4）小劑量抑制細胞免疫，大劑量抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應(yīng)后引起的有害物質(zhì)的釋放第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥理作用3.增強對應(yīng)激的抵抗力（1）糖皮質(zhì)激素可以增加血管對其它血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性，中等度升高血壓。（2）糖皮質(zhì)激素可以增加腎上腺素受體的表達。（3）糖皮質(zhì)激素通過提高血糖水平，使機體有足夠的能量對抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等應(yīng)激。第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥理作用4.血液與造血系統(tǒng)作用（1）糖皮質(zhì)激素能降低外周血單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞數(shù)。這是由于血細胞從外周血向淋巴組織的重新分布所致。（2）糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血液中血紅蛋白和紅細胞含量增加。（3）使血小板和纖維蛋白原增多，凝血時間縮短。第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日藥理作用5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用通過對中樞糖皮質(zhì)激素受體的作用，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量有時可致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。6.允許濃度的糖皮質(zhì)激素對維持肌肉的正常功能是必須的。缺乏時表現(xiàn)為軟弱、疲勞等。過量則可致類固醇肌病。7.其他：促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑激素的分泌；減少甲狀腺對碘離子的攝取、清除和轉(zhuǎn)化等。第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素進入細胞后，與胞質(zhì)特異性受體結(jié)合，受體激活，發(fā)生變構(gòu)，暴露出一個DNA結(jié)合域，激素-受體復(fù)合物形成二聚體，然后進入胞核，結(jié)合到DNA的類固醇反應(yīng)元件上。效應(yīng)可以是阻遏或誘導(dǎo)特殊基因轉(zhuǎn)錄。第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】糖皮質(zhì)激素應(yīng)用廣泛，幾乎各系統(tǒng)、各科疾病都有使用，主要用于補充機體分泌不足和大劑量的藥理作用諸方面。１、替代療法。治療急性或慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（Addison`sdisease)，腦垂體功能減退癥和腎上腺次全切后的補充治療。第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】２、急性嚴重感染。主要用于中毒性感染和伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎、增強機體對應(yīng)激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，使機體度過危險期，必須在使用同時配以足量有效的抗生素，控制感染。對病毒感染一般不宜應(yīng)用，以免減弱防御功能，有促使病毒擴散的危險。第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】3、自身免疫性疾病和過敏性疾?。褐饕靡种泼庖咦饔檬拱Y狀緩解。1）自身免疫性疾病：如對類風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕病、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合癥等，可緩解癥狀但不能根治，長期應(yīng)用易引起不良反應(yīng)，故不做首選或單用，而采用綜合治療。2）過敏性疾?。阂话阍趹?yīng)用其他抗過敏藥物無效時，才選用或并用本類藥物。3）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應(yīng)，常與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。4）支氣管哮喘：吸入應(yīng)用，效果較好。第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】4、解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成：腦膜、胸膜、腹膜、心包、關(guān)節(jié)以及眼部等重要器官的炎癥，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可防止或減輕嚴重損害，炎癥后期可抑制粘連、阻塞，改善瘢痕過度形成造成的功能障礙。第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】5、血液?。嚎捎糜诩毙粤馨托园籽?、淋巴瘤、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等，但療效不一，且短暫緩解，停要后易復(fù)發(fā)。6、皮膚?。豪闷淇寡鬃饔弥委熌承┢つw病，如接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎等。第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用途】7、眼部疾病：8、腦水腫：可減輕或預(yù)防寄生蟲或新生物所致的水腫，對創(chuàng)傷或腦血管病所致的水腫效果不明顯。9、急性脊髓損傷：在損傷發(fā)生24~36h內(nèi)用大劑量靜脈給予糖皮質(zhì)激素，可減輕神經(jīng)損害，這可能是由于抑制了自由基介導(dǎo)的細胞損傷所致。第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】單劑大量一般不產(chǎn)生有害反應(yīng)；應(yīng)用數(shù)日，除非劑量特大，一般也不產(chǎn)生有害反應(yīng)。長期大劑量應(yīng)用易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，主要有：（一）持續(xù)超生理劑量應(yīng)用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥2、誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在的病灶擴散第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】3、刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃腸粘膜對胃酸的抵抗力，誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰甚至發(fā)生出血和穿孔。4、少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎和脂肪肝。5、妊娠頭三個月使用可引起胎兒畸形。6、白內(nèi)障：兒童更易發(fā)生。7、個別病人有精神或行為改變，可能誘發(fā)精神病或癲癇。第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日【不良反應(yīng)及防治】（二）停藥后1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2、反跳現(xiàn)象與停藥癥狀。第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日【禁忌癥】抗菌藥物不能控制的病毒、真菌等感染、活動性結(jié)核病、骨質(zhì)疏松癥、庫欣病、妊娠早期、骨折或創(chuàng)傷修復(fù)期等、心或腎功能不全者、有精神病史者禁用。第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日【用法】宜因人因病而異，并根據(jù)病情隨時調(diào)整。

1.小劑量替代療法

2.大劑量突擊療法

3.一般劑量長程療法，維持量有兩種給法：（1）每日晨給藥法（2）隔晨給藥法

4.中程療法：2~3個月。第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素

【分泌調(diào)節(jié)】以醛固酮為主的鹽皮質(zhì)激素的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以及血K+、血Na+濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)失血、失水、水腫、血K+升高或血Na+降低時，可通過腎小球旁裝置壓力感受器和鈉敏感器促使腎小球旁裝置細胞釋放腎素，進而通過腎素-血管緊張素Ⅱ直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和分泌醛固酮，以維持機體的電解質(zhì)平衡。第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日【作用】主要促進腎遠曲小管和集合管對Na+的主動重吸收，伴有Cl-和水的重吸收，同時使K+和H+排出增加，即有留Na+排K+，潴留水、Na+的作用。第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日鹽皮質(zhì)激素的用途與不良反應(yīng)【用途】主要用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，補充病人因皮質(zhì)功能減退而引起的鹽皮質(zhì)激素分泌不足