蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)藥物演示

（優(yōu)選）蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)藥物課件當前1頁，總共85頁。(二)蛋白質(zhì)的構(gòu)象(conformation)蛋白質(zhì)的分子構(gòu)象又稱空間結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)或三維構(gòu)象等。它包括二級結(jié)構(gòu)，三級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)分子構(gòu)象是指蛋白質(zhì)分子中原子和基團在三維空間上的排列分布及肽鍵的走向。當前2頁，總共85頁。維持蛋白質(zhì)構(gòu)象的化學鍵

蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的主要化學鍵是肽鍵也有少量二硫鍵。而維持蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的化學鍵主要是一些次極鍵。次極鍵雖然鍵能小，穩(wěn)定性差，但由于數(shù)目眾多，因此在維持蛋白質(zhì)分子的空間構(gòu)象中起極為重要的作用。主要的次極鍵有：氫鍵，疏水鍵，鹽鍵，配位鍵,

二硫鍵。當前3頁，總共85頁。1、氫鍵由連接在一個電負性大的原子上的H與另一個電負性大的原子相互作用而成，氫鍵是次極鍵中鍵能最弱的，但數(shù)目最多，所以是最重要的次極鍵，也是維持蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的主要次極鍵。2、疏水鍵由兩個非極性基團，因避開水相而群集在一起的作用力，是維持蛋白質(zhì)三級，四級結(jié)構(gòu)的主要次極鍵。

當前4頁，總共85頁。3、鹽鍵(又叫離子鍵)它是蛋白質(zhì)分子中帶正電荷基團和負電荷基團之間的靜電吸引所形成的化學鍵。4、配位鍵蛋白質(zhì)與金屬離子結(jié)合中，常含有配位鍵，如細胞色素，血紅蛋白等均含有鐵與蛋白質(zhì)形成的配位鍵。5、二硫鍵是由兩個硫原子間所形成的化學鍵(較強的化學鍵)。當前5頁，總共85頁。

*蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定主要靠次級鍵，包括氫鍵、鹽鍵、疏水鍵以及范德華力(VanderWasls力)等。二硫鍵當前6頁，總共85頁。氫鍵當前7頁，總共85頁。鹽鍵當前8頁，總共85頁。酯鍵當前9頁，總共85頁。疏水鍵當前10頁，總共85頁。

**蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)是指多肽鏈中主鏈原子的局部空間排布，不涉及側(cè)鏈部分的構(gòu)象。二、蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)(secondarystructure)主要化學鍵：氫鍵二級結(jié)構(gòu)的主鏈結(jié)構(gòu)單元——肽單元當前11頁，總共85頁。多肽鏈的主鏈結(jié)構(gòu)當前12頁，總共85頁。

**肽單元

參與肽鍵的6個原子——

Cα1、C、H、O、N、Cα2處于同一平面，稱為肽單元Cα1、Cα2為反式構(gòu)型當前13頁，總共85頁。CCα3Cα2Cα1CNNHHHOOR肽平面1肽平面2肽平面及其旋轉(zhuǎn)ψΦ當前14頁，總共85頁。α-螺旋(α-helix)β-折疊(β-pleatedsheet)β-轉(zhuǎn)角(β–turnorβ-bend)無規(guī)卷曲(randomcoil)

肽單元上Cα所連的兩個單鍵的自由旋轉(zhuǎn)角度，決定兩個相連肽單元的相對空間位置，由于旋轉(zhuǎn)角度的不同，形成了幾種二級結(jié)構(gòu)形式：當前15頁，總共85頁。左手螺旋與右手螺旋return當前16頁，總共85頁。α螺旋主要的結(jié)構(gòu)特點右手型α螺旋結(jié)構(gòu)模型當前17頁，總共85頁。α螺旋主要的結(jié)構(gòu)特點俯視圖當前18頁，總共85頁。二級結(jié)構(gòu)（-螺旋、分子內(nèi)氫鍵)

當前19頁，總共85頁。多肽鏈-折疊形構(gòu)象當前20頁，總共85頁。*α-helix：◆以α-碳原子為轉(zhuǎn)折點，以肽鍵平面為單位，盤曲成右手螺旋狀的結(jié)構(gòu)。◆螺旋上升一圈含3.6個氨基酸殘基，螺距0.54nm◆氨基酸的側(cè)鏈伸向螺旋的外側(cè)?！袈菪姆€(wěn)定是靠氫鍵。氫鍵方向與長軸平行。結(jié)構(gòu)特點氫鍵

當前21頁，總共85頁。當前22頁，總共85頁。-螺旋（1）螺旋走向，穩(wěn)定以氫鍵連接，氫鍵與軸平行。（2）側(cè)基R伸向螺旋外側(cè)。（3）棒狀結(jié)構(gòu)，高度壓縮，緊密排列。（4）規(guī)律排列（5）由1條充分伸展的肽鏈的肽鍵平面折疊成的右手螺旋。（6）每隔3.6個氨基酸殘基螺旋上升一圈，螺距0.54nm。（7）1個螺圈內(nèi)有13個原子。當前23頁，總共85頁。

四種不同的α-螺旋模型當前24頁，總共85頁。三股螺旋又稱膠原螺旋、超螺旋

膠原纖維中原膠原蛋白分子的排列當前25頁，總共85頁。膠原蛋白的三股螺旋

當前26頁，總共85頁。2、b-折疊(b-片層)當前27頁，總共85頁。b-折疊(b-片層)當前28頁，總共85頁。β-pleatedsheet1）多肽鏈充分伸展，每個肽單元以C為旋轉(zhuǎn)點，折疊成鋸齒狀的結(jié)構(gòu)，R基團交替的位于鋸齒狀結(jié)構(gòu)上下方。2）兩條以上的肽鏈或一條肽鏈內(nèi)的若干肽段并行排列，走向可以相同，也可以不同。3）β-pleatedsheet的穩(wěn)定靠氫鍵。當前29頁，總共85頁。兩條以上肽鏈并列時,-片層有順向反向平行當前30頁，總共85頁。當前31頁，總共85頁。

-折疊-折疊是由兩條或多條幾乎完全伸展的肽鏈平行排列，通過鏈間的氫鍵交聯(lián)而形成的。肽鏈的主鏈呈鋸齒樁狀α-碳原子總是處于折疊的角上，氨基酸的R基團處于折疊的棱角上并與棱角垂直，兩個氨基酸之間的軸心距為0.35nm。-折疊有兩種類型。一種為平行式，即所有肽鏈的N-端都在同一邊。另一種為反平行式，即相鄰兩條肽鏈的方向相反。當前32頁，總共85頁。β折疊結(jié)構(gòu)β折疊片示意圖當前33頁，總共85頁。α-螺旋和-折疊結(jié)構(gòu)比較區(qū)別點α-螺旋-折疊形狀螺旋狀鋸齒狀氫鍵鏈內(nèi)，與長軸平行鏈間，與長軸垂直R－基團較大較小延伸性較大較小升1AA殘基高度0.15nm0.36nm舉例毛發(fā)角蛋白蠶絲蛋白當前34頁，總共85頁。3、b-轉(zhuǎn)角和無規(guī)卷曲當前35頁，總共85頁。轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)通常負責各種二級結(jié)構(gòu)單元之間的連接作用，它對于確定肽鏈的走向起著決定性的作用。β轉(zhuǎn)角γ轉(zhuǎn)角當前36頁，總共85頁。轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)β轉(zhuǎn)角當前37頁，總共85頁。轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)γ轉(zhuǎn)角當前38頁，總共85頁。β–turnandrandomcoil氫鍵無規(guī)卷曲:是用來闡述沒有確定規(guī)律性的那部分肽鏈結(jié)構(gòu)。當前39頁，總共85頁。-轉(zhuǎn)角-轉(zhuǎn)角也稱-回折或發(fā)夾結(jié)構(gòu)，存在于球狀蛋白中。在-轉(zhuǎn)角部分，由四個氨基酸殘基組成;彎曲處的第一個氨基酸殘基的-C=O和第四個殘基的–N-H之間形成氫鍵，形成一個不很穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。當前40頁，總共85頁。無規(guī)卷曲當前41頁，總共85頁。無規(guī)卷曲多肽鏈主鏈不規(guī)則隨機盤曲形成的構(gòu)象。無規(guī)卷曲與生物活性有關(guān)，對外界理化因子極為敏感。當前42頁，總共85頁。當前43頁，總共85頁。

三.“模體”（motif）----超二級結(jié)構(gòu)

一個蛋白質(zhì)分子中可以有二個或三個具有二級結(jié)構(gòu)的肽段，在空間位置上相互接近，形成特殊的空間結(jié)構(gòu)。當前44頁，總共85頁。超二級結(jié)構(gòu)指示:

刪除樣本文檔圖標,并替換為工作文檔圖標，如下:在Word中創(chuàng)建文檔.返回PowerPoint在“插入”菜單中選擇“對象...”單擊“從文件創(chuàng)建”定位“文件”框中的文件名確認選中“顯示為圖標”。單擊“確定”選擇圖標從“幻燈片放映”菜單中選擇“動作設(shè)置”單擊“對象動作”，并選擇“編輯”單擊“確定”超二級結(jié)構(gòu)是指二級結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu)單位（α螺旋、β折疊等）相互聚集，形成有規(guī)律的二級結(jié)構(gòu)的聚集體。三級結(jié)構(gòu)的構(gòu)件（1）αα（2）β×β（3）β迂回（4）β折疊桶(5)βαβ超二級結(jié)構(gòu)可直接作為三級機構(gòu)的“模體”（motif）或結(jié)構(gòu)域的組成單位，是介于二級結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域之間的一個結(jié)構(gòu)層次，這主要是氨基酸側(cè)鏈基團相互作用的結(jié)果。當前45頁，總共85頁。超二級結(jié)構(gòu)若干相鄰的二級結(jié)構(gòu)單元組合在一起，相互作用，形成有規(guī)則的（在空間上可辨認的）二級結(jié)構(gòu)組合體。常見類型：、、、當前46頁，總共85頁。（1）α×α復(fù)繞α－螺旋當前47頁，總共85頁。當前48頁，總共85頁。（2）β×β指示:

刪除樣本文檔圖標,并替換為工作文檔圖標，如下:在Word中創(chuàng)建文檔.返回PowerPoint在“插入”菜單中選擇“對象...”單擊“從文件創(chuàng)建”定位“文件”框中的文件名確認選中“顯示為圖標”。單擊“確定”選擇圖標從“幻燈片放映”菜單中選擇“動作設(shè)置”單擊“對象動作”，并選擇“編輯”單擊“確定”β×β－單元的手性當前49頁，總共85頁。當前50頁，總共85頁。（3）β迂回

指示:

刪除樣本文檔圖標,并替換為工作文檔圖標，如下:在Word中創(chuàng)建文檔.返回PowerPoint在“插入”菜單中選擇“對象...”單擊“從文件創(chuàng)建”定位“文件”框中的文件名確認選中“顯示為圖標”。單擊“確定”選擇圖標從“幻燈片放映”菜單中選擇“動作設(shè)置”單擊“對象動作”，并選擇“編輯”單擊“確定”A.β迂回B.希臘鑰匙C.雙希臘鑰匙當前51頁，總共85頁。（4）β折疊桶

反平行β折疊桶β折疊桶的各種形式當前52頁，總共85頁。（5）βαβ當前53頁，總共85頁。組合組合當前54頁，總共85頁。超二級結(jié)構(gòu)類型X

當前55頁，總共85頁。三、結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域的定義多肽鏈上由相鄰二級結(jié)構(gòu)單元聯(lián)系而成的局部性區(qū)域是多肽鏈的獨立折疊單位結(jié)構(gòu)域的大小變化很大

常見的范圍在100-200個殘基之間當前56頁，總共85頁。結(jié)構(gòu)域(structuraldomain)

結(jié)構(gòu)域是蛋白質(zhì)三維折疊中的一個層次，主要是相鄰的二級結(jié)構(gòu)片段集裝在一起形成超二級結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上，進一步折疊成近乎球狀，相對獨立的三維實體，這個區(qū)域稱為結(jié)構(gòu)域。由此可見：結(jié)構(gòu)域：1）構(gòu)成基礎(chǔ)是超二級結(jié)構(gòu)，2）相當獨立區(qū)域，3）屬于三級結(jié)構(gòu)。而超二級結(jié)構(gòu)概念：蛋白質(zhì)分子中α-螺旋，β-折疊，β-轉(zhuǎn)角等集合在一起，彼此相互作用，形成有規(guī)則的在空間上能辨認的二級結(jié)構(gòu)組合體，稱超二級結(jié)構(gòu)，有三種類型。

當前57頁，總共85頁。結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白最突出的例子當前58頁，總共85頁。結(jié)構(gòu)域木瓜蛋白酶內(nèi)的2個結(jié)構(gòu)域彼此很不相同當前59頁，總共85頁。結(jié)構(gòu)域彈性蛋白酶的二個結(jié)構(gòu)域彼此非常相似當前60頁，總共85頁。細胞色素b乳酸脫氫酶免疫球蛋白當前61頁，總共85頁。五、蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)指多肽鏈中所有氨基酸殘基的空間關(guān)系，其具有二級結(jié)構(gòu)、超二級結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)域當前62頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)(tertiarystructure)

**蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)是指在各種二級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上再進一步盤曲或折迭。也就是整條肽鏈所有原子在三維空間的排布位置。

肌紅蛋白（myoglobin，Mb）一條多肽鏈/血紅素輔基/153個氨基酸/有8段-螺旋結(jié)構(gòu)(A、B、C、D、E、F、G及H）功能:儲存O2當前63頁，總共85頁。用X-衍射法測定了血紅蛋白和肌紅蛋白的三級結(jié)構(gòu)獲得了1962年諾貝爾化學獎當前64頁，總共85頁。-螺旋當前65頁，總共85頁。血紅素的結(jié)構(gòu)式肌紅蛋白結(jié)合氧示意圖吡咯環(huán)/甲炔基橋/配位鍵當前66頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)總結(jié)蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)(TertiaryStructure)是指在二級結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，肽鏈的不同區(qū)段的側(cè)鏈基團相互作用在空間進一步盤繞、折疊形成的包括主鏈和側(cè)鏈構(gòu)象在內(nèi)的特征三維結(jié)構(gòu)。維系這種特定結(jié)構(gòu)的力主要有氫鍵、疏水鍵、離子鍵和范德華力等。尤其是疏水鍵，在蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)中起著重要作用。當前67頁，總共85頁。六、蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)（quaternarystructure）二條或二條以上具有獨立三級結(jié)構(gòu)的多肽鏈通過次級鍵形成的空間結(jié)構(gòu)。其中，每個具有獨立三級結(jié)構(gòu)的多肽鏈稱為亞基(subunit)。血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

主要穩(wěn)定因素：氫鍵、離子鍵蛋白質(zhì)分子中各個亞基的空間排布及亞基接觸部位的布局及相互作用，稱為蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)。當前68頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)

概念 (1)亞基(subunit) 亞基也叫做亞單位，也有人稱之為原聚體或單體。多由一條多肽鏈折疊而成，具有一二三級結(jié)構(gòu)。 一般亞基沒有活性，當它們構(gòu)成具有完整結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)時，才表現(xiàn)出生物活性。

當前69頁，總共85頁。

(2)蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)是由兩個或兩個以上的亞基之間相互作用，彼此以非共價鍵相連而形成的更復(fù)雜的構(gòu)象。四級結(jié)構(gòu)實際上就是亞基的立體排布、相互作用及接觸部位的布局。維持蛋白質(zhì)四級結(jié)構(gòu)的主要化學鍵是疏水鍵，它是由亞基間氨基酸殘基的疏水基相互作用而形成的。 亞基之間不含共價鍵，亞基間次級鍵的結(jié)合比二、三級結(jié)構(gòu)疏松，因此在一定的條件下，四級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)可分離為其組成的亞基，而亞基本身構(gòu)象仍可不變。

當前70頁，總共85頁。

一種蛋白質(zhì)中，亞基結(jié)構(gòu)可以相同，也可以不同。相同的稱為同型亞基，不同的則稱為異型亞基。如煙草斑紋病毒的外殼蛋白是由2200個相同的亞基形成的多聚體；正常人血紅蛋白A是兩個α亞基與兩個β亞基形成的四聚體；天冬氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶由六個調(diào)節(jié)亞基與六個催化亞基組成。

由2~10個亞基組成具有四級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)稱為寡聚體，更多亞基數(shù)目構(gòu)成的蛋白質(zhì)則稱為多聚體。

當前71頁，總共85頁。沒有四級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)：1.只有一條多肽鏈的蛋白質(zhì)。2.雖然有多條多肽鏈，但他借助于共價鍵相連（如：胰島素和IgG等3.多聚體、多酶復(fù)合體、不屬于四級結(jié)構(gòu)范疇。當前72頁，總共85頁。胰島素的二聚體當前73頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)總結(jié)蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)(QuaternaryStructure)是指由多條各自具有一、二、三級結(jié)構(gòu)的肽鏈通過非共價鍵連接起來的結(jié)構(gòu)形式；各個亞基在這些蛋白質(zhì)中的空間排列方式及亞基之間的相互作用關(guān)系。這種蛋白質(zhì)分子中，最小的單位通常稱為亞基或亞單位Subunit，它一般由一條肽鏈構(gòu)成，無生理活性；維持亞基之間的化學鍵主要是疏水力。由多個亞基聚集而成的蛋白質(zhì)常常稱為寡聚蛋白；當前74頁，總共85頁。當前75頁，總共85頁。四級結(jié)構(gòu)

當前76頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)當前77頁，總共85頁。

小結(jié)當前78頁，總共85頁。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次可總結(jié)為:一級結(jié)構(gòu)（肽鏈結(jié)構(gòu)，指多肽鏈中的氨基酸排列順序）↓二級結(jié)構(gòu)（多肽鏈主鏈骨架盤繞折疊形成的有規(guī)律性的結(jié)構(gòu)）↓超二級結(jié)構(gòu)（相鄰二級結(jié)構(gòu)的聚集體）↓結(jié)構(gòu)域（在空間上可明顯區(qū)分的相對獨立的區(qū)域性結(jié)構(gòu)）↓三級結(jié)構(gòu)（球狀蛋白質(zhì)中所有原子在空間的相對位置）↓四級結(jié)構(gòu)（亞基聚合體）當前79頁，總共85頁。α-螺旋(α-helix)

β-折疊(β-

pleatedsheet)β-轉(zhuǎn)角(β-turn)無規(guī)則卷曲（randomcoil）當前80頁，總共85頁。氫鍵、范德華力、疏水相互作用力、鹽鍵，均為次級鍵氫鍵、范德華力