吸入性平喘藥物的藥理機(jī)制

吸入性平喘藥物的藥理機(jī)制第1頁(yè)/共32頁(yè)吸入性平喘藥物的藥理機(jī)制第2頁(yè)/共32頁(yè)哮喘的兩大機(jī)理

慢性氣道炎癥和支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難、喘息、胸悶和咳嗽慢性氣道炎癥管壁腫脹粘液分泌增加導(dǎo)致管腔狹窄支氣管痙攣氣道平滑肌收縮引起管腔狹窄第3頁(yè)/共32頁(yè)兩種成分以不同方式

影響哮喘的發(fā)病環(huán)節(jié)，作用互補(bǔ)ICS氣道炎癥LABA支氣管痙攣第4頁(yè)/共32頁(yè)發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制藥理學(xué)特性糖皮質(zhì)激素第5頁(yè)/共32頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素的歷史1855

:ThomasAddison

確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果。第6頁(yè)/共32頁(yè)糖皮質(zhì)激素發(fā)展簡(jiǎn)史糖皮質(zhì)激素50年代用于支氣管哮喘治療全身糖皮質(zhì)激素:可的松,氫化可的松,強(qiáng)的松(潑尼松),強(qiáng)的松龍(潑尼松龍),甲強(qiáng)龍(甲潑尼龍),地塞米松(氟米松)吸入糖皮質(zhì)激素:二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松(FP)第7頁(yè)/共32頁(yè)吸入與周身糖皮質(zhì)激素的相關(guān)參數(shù)比較*以地塞米松的強(qiáng)度為1藥物水溶性(mg/ml)脂溶性logP受體親和力相當(dāng)劑量(mg)抗炎活性皮膚變白試驗(yàn)周身用氫化可的松強(qiáng)的松龍地塞米松甲基強(qiáng)的松龍290200100/2.82.42.6/<1<11*1.72050.7541.01.030.05.00.13<0.11/局部用BDP布地奈德氟替卡松0.1140.144.403.244.520.49.41811130060012006009801200第8頁(yè)/共32頁(yè)理想的吸入激素1.與受體有高度的親和性2.局部抗炎活性強(qiáng)3.口服生物利用度低4.最小的全身不良反應(yīng)第9頁(yè)/共32頁(yè)常用吸入激素的特點(diǎn)1.脂溶性依次為FP>BDP>BUD2.吸入劑量幾乎不引起全身副作用3.對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺軸很少抑制4.對(duì)上皮損傷的修復(fù)和支氣管纖毛的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用5.吸入激素需連續(xù)、規(guī)律吸入1周后方能奏效6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生長(zhǎng)、咽喉疼痛第10頁(yè)/共32頁(yè)糖皮質(zhì)激素的二種作用機(jī)制經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制(genomicmechanism)胞內(nèi)受體－需要數(shù)日或周起效，持續(xù)控制氣道炎癥非經(jīng)典機(jī)制——非基因組機(jī)制(non-genomicmechanism)膜受體介導(dǎo)的特異性作用－快速起效，幾分鐘控制急性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀第11頁(yè)/共32頁(yè)為什么布地奈德在氣道滯留時(shí)間長(zhǎng)？原因：有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中濃度高，與粘膜上皮結(jié)合多獨(dú)有的酯化作用，可與脂肪酸形成結(jié)合物，延長(zhǎng)半衰期第12頁(yè)/共32頁(yè)小結(jié)ICS優(yōu)化，增強(qiáng)了脂溶性并保留了一定的水溶性ICS可以通過(guò)非基因途徑對(duì)哮喘產(chǎn)生快速的有益作用，這種作用呈劑量依賴性BUD具有親水性，易在粘液的水樣層溶解，快速與粘膜接觸，起效更迅速BUD獨(dú)特的酯化作用，氣道粘膜滯留時(shí)間長(zhǎng)BUD分布容積小，半衰期短，長(zhǎng)期用藥的安全性較好第13頁(yè)/共32頁(yè)發(fā)展簡(jiǎn)史作用機(jī)制藥理學(xué)特性β2受體激動(dòng)劑第14頁(yè)/共32頁(yè)?2受體激動(dòng)劑發(fā)展的里程碑麻黃腎上腺素(注射)腎上腺素(霧化)麻黃素（口服）異丙腎上腺素(人工合成)特布他林、沙丁胺醇等確定?2受體選擇性?2受體激動(dòng)劑發(fā)展長(zhǎng)作用?2受體激動(dòng)劑藥（福莫特羅、沙美特羅）公元前3000190019201930196019802000第15頁(yè)/共32頁(yè)?2受體激動(dòng)劑的分類(Politiek法)起效時(shí)間4類起效迅速，維持時(shí)間短吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇1類起效迅速，維持時(shí)間長(zhǎng)吸入型福莫特羅3類起效慢，維持時(shí)間短口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特羅2類起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)吸入型沙美特羅口服型班布特羅作用時(shí)間維持治療按需治療第16頁(yè)/共32頁(yè)從臨床應(yīng)用按作用持續(xù)時(shí)間分：短時(shí)間?2受體激動(dòng)藥(shortacting?2agonists,SABA)包括特布他林，沙丁胺醇長(zhǎng)作用?2受體激動(dòng)藥(Longacting?2agonists,LABA)包括口服：班布特羅;

吸入：福莫特羅，沙美特羅第17頁(yè)/共32頁(yè)臨床上常用的選擇性?2受體激動(dòng)劑藥名給藥途徑對(duì)受體的作用起效時(shí)間(min)藥效維持時(shí)間(h)抑制氣道炎癥αβ1β2短較沙丁胺醇吸入或口服-++++3~5154~5±特布他林吸入或口服-++++5~15304~6±丙卡特羅口服-±~++++308~12++長(zhǎng)效沙美特羅吸入-±~++++15~30>12+++福莫特羅吸入-±~++++1~3>12++第18頁(yè)/共32頁(yè)?2受體激動(dòng)劑的受體選擇性藥物強(qiáng)度氣道平滑肌(?2)心房肌(?1)?2/?1比較沙美特羅5.00.000150,000沙丁胺醇0.250.0004650福莫特羅25.00.05500異丙腎上腺素*1.01.01.0*以異丙腎上腺素作用強(qiáng)度為1.0比較（Ball,1991）第19頁(yè)/共32頁(yè)福莫特羅是——?2受體完全激動(dòng)劑(fullagonist)

沙美特羅是——?2受體部分激動(dòng)劑(partialagonist)第20頁(yè)/共32頁(yè)什么叫部分激動(dòng)劑(partialagonists)?

部分激動(dòng)劑是受體激動(dòng)劑的一種，它對(duì)受體的親和力(receptoraffinity)較強(qiáng)，與受體結(jié)合較牢固。但內(nèi)在活性(intrinsicactivity)很小，在與受體結(jié)合后只產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。與其他激動(dòng)劑同時(shí)存在，可阻礙其他激動(dòng)劑與受體結(jié)合，起到拮抗激動(dòng)劑的效應(yīng)。第21頁(yè)/共32頁(yè)完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑

占領(lǐng)受體與效應(yīng)的不同100500松弛(%)完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑5085100占領(lǐng)受體%Kenakin1987第22頁(yè)/共32頁(yè)空閑受體(sparereceptor)

作用強(qiáng)的激動(dòng)劑不需要完全占領(lǐng)全部受體，即可引起最大效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體即稱為空閑受體。有空閑受體存在，受體的調(diào)度范圍大，即使用阻斷劑時(shí)仍能產(chǎn)生效應(yīng)。第23頁(yè)/共32頁(yè)部分激動(dòng)劑與完全激動(dòng)劑的不同受體親和力內(nèi)在活性定向效應(yīng)完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)弱明顯較弱第24頁(yè)/共32頁(yè)辛醇/水分布系數(shù)（Octanol/water，pH7.4）Doct與沙美特羅比特布他林<0.0161/3938沙丁胺醇0.0161/3938福莫特羅2.61/24.24沙美特羅63.01第25頁(yè)/共32頁(yè)福莫特羅?與沙美特羅的藥理特性比較

福莫特羅沙美特羅化學(xué)結(jié)構(gòu)苯乙醇胺類水楊醇類?2受體選擇性

極高高受體親和力高，可逆性高，幾乎不可逆激動(dòng)劑類別完全性部分性脂溶性中度高效能高低強(qiáng)度高低起效時(shí)間快速緩慢安全性高單用，不安全

第26頁(yè)/共32頁(yè)吸入性平喘藥物的研究進(jìn)展第27頁(yè)/共32頁(yè)長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑與激素作用于哮喘不同環(huán)節(jié)激素平滑肌功能障礙氣道炎癥長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑癥狀/哮喘惡化支氣管狹窄氣道高反應(yīng)平滑肌增生炎癥介質(zhì)釋放√√√√√炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮的損傷基底膜增厚√√√√√第28頁(yè)/共32頁(yè)LABA+ICS吸入治療的療效依賴于單一組份的藥理學(xué)特性組份間的分子相互作用劑型吸入裝置第29頁(yè)/共32頁(yè)

首先，吸入激素與吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑作用機(jī)制完全不同，它們作用于不同細(xì)胞，可以分別作用于哮喘的不同環(huán)節(jié)。

長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑可以解除支氣管痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，減少平滑肌增生，阻止肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)。

吸入激素可以阻止炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，減少氣道粘膜水腫，減少細(xì)胞增長(zhǎng)，減少上皮損傷，減少基底膜增厚。

兩種藥物還有互補(bǔ)作用，其中吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑還可以通過(guò)減少粘膜水腫而幫助抗炎，吸入激素也可以通過(guò)降低氣道高反應(yīng)性，協(xié)助減輕氣道平滑肌的痙攣。兩者的共同作用減輕了哮喘癥狀，防止了哮喘的惡化。這正是二者細(xì)胞水平的協(xié)同作用。

ICS+LABA總結(jié)第30頁(yè)/共32頁(yè)總結(jié)1、哮喘有兩大生理病理基礎(chǔ)：支氣管的慢性炎癥與支氣管痙攣。2、吸入性長(zhǎng)效?2受體激素劑有福莫特羅和沙美特羅，其中福