藥理學(xué)抗帕金森病藥課件

抗帕金森病藥86266073(O)抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在60歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢。原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合癥）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。病因?qū)W說：多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化應(yīng)激和自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說支持此學(xué)說大體三方面①死亡的帕金森病人黒質(zhì)紋狀體中多巴胺含量僅是正常人的5-10%。②給PD補(bǔ)充DA或采用DA受體激動(dòng)劑使病人癥狀緩解和減輕，從治療學(xué)得到肯定。③采用神經(jīng)毒性物質(zhì)，如甲苯四氫吡啶或兒茶酚胺包括多巴胺在內(nèi)的這些藥物可以復(fù)制出帕金森病的動(dòng)物模型。因此，DA學(xué)說是一個(gè)比較公認(rèn)的學(xué)說。病變部位及發(fā)病機(jī)制基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA(5-HT、GABA)

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（帕金森?。〥A↑

Ach

↓

不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach(包括組胺能神經(jīng))（—）（+）一.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能

1.補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）2.激動(dòng)多巴胺受體（溴隱葶）3.促進(jìn)多巴胺釋放（金剛烷胺）二.阻斷中樞膽堿受體（本海索）總體目標(biāo)是恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)功能的平衡狀態(tài)

除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路經(jīng)典治療思路新的治療思路

以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-B和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。即從治療癥候群方向轉(zhuǎn)向預(yù)防DA神經(jīng)元自身中毒的問題。其它新的治療手段如胚胎干細(xì)胞移植，基因干預(yù)治療等，正在探索之中。一、左旋多巴及其增效劑

左旋多巴（L-dopa)藥理作用與機(jī)制左旋多巴可使80％的病人癥狀明顯改善，其中20％的病人可正常運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。特別初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，服藥后先改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，后改善肌陣顫。由于情緒好轉(zhuǎn)，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。特點(diǎn)

①奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。②對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老患者療效差。③對肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，對肌肉震顫療效差。④抗精神病藥引起的帕金森無效，為什么？原因：氯丙嗪阻斷DA受體。

左旋酪氨酸（來自血液）MAO和COMT左旋多巴多巴脫羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羥化酶體內(nèi)過程

L-DOPA——DA口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1－3%，99%在外周經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。脫羧酶臨床應(yīng)用1．帕金森病治療廣泛用于各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效（禁忌抗精神病藥解決？）病人長期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2．肝昏迷輔助治療肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。藥物的相互作用VB6降低L-dopa

療效，VB6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)L-dopa的外周不良反應(yīng)?？咕癫∷幝缺鹤钄嘀袠卸喟桶肥荏w引起帕金森綜合癥。卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對PD無治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）

因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。

三、其他

金剛烷胺（amantadine）機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。溴隱亭（bromocriptine）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭強(qiáng)10倍四、中樞骯膽堿藥

苯海索（benzhexol)，又稱安坦Artane）機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀帕金森綜合癥）。治療藥物膽堿酯酶抑制藥----他克林，加蘭他敏，石杉堿甲M受體激動(dòng)藥----占諾美林其他：神經(jīng)