藥理學(xué)(山東大學(xué))12.第十二章-鎮(zhèn)靜催眠藥

第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥

這類藥物在小劑量時僅輕度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),使病人的情緒安靜,此時稱為鎮(zhèn)靜藥(sedatives);在較大劑量時則引起近似生理性睡眠,稱為睡眠藥(hypnotics)。所以，兩者之間沒有明顯的界限,只是所用劑量不同而已。該類藥物統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。常用藥物主要有苯二氮卓類(benzodiazepines)和巴比妥類(barbiturates)。第一節(jié)苯二氮卓類本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)都屬于苯二氮卓衍生物,包括地西泮(diazepam,安定)、氟西泮(氟安定,flurazepam),氯氮卓(利眠寧,chlordiazepexide),硝西泮(硝基安定，nitrazepam),奧沙西泮(oxazepam)和三唑侖(triazolam)等。[藥動學(xué)]口服吸收迅速而完全。由于脂溶性高,靜注后迅速進(jìn)入腦組織,但隨即再分布到脂肪組織,故靜注后作用快而短暫。進(jìn)入血液后與血漿蛋白結(jié)合率較高,如地西泮的血漿蛋白結(jié)合率可高達(dá)99%。主要經(jīng)肝藥酶代謝,主要代謝產(chǎn)物去甲地西泮(nordiazepam,去甲安定)及去甲羥地西泮(去甲羥安定)仍具有藥理活性,然后與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿中排出。長期用藥其藥物及活性代謝物在體內(nèi)有蓄積,應(yīng)予注意。肝功能不良者,老年人及同時飲酒者可使半衰期延長,應(yīng)注意減量。2.催眠作用:可縮短睡眠誘導(dǎo)(入睡)時間,延長睡眠持續(xù)時間。由于對快動眼睡眠時相(REM)影響較小,停藥后代償性反跳現(xiàn)象較輕,在臨床上用的較多,已基本上取代了巴比妥類傳統(tǒng)的催眠藥。3.抗驚厥作用和抗癲癇作用:有很強(qiáng)的抗驚厥作用,可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱及藥物中毒性驚厥。靜脈注射地西泮則是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4.中樞性肌松作用:在動物實驗中,該類藥物對貓去大腦僵直有明顯肌肉松弛作用,對人類大腦損傷所致肌肉痙攣也有緩解作用。臨床上可用于緩解中樞神經(jīng)病變(如腦血管意外,脊髓損傷等）及局部病變(如局部關(guān)節(jié)病變,腰肌勞損等）引起的肌肉強(qiáng)直或肌肉痙攣。[作用機(jī)制]現(xiàn)已證明,該類藥物是通過與腦內(nèi)存在的苯二氮卓受體特異性結(jié)合而發(fā)揮作用。苯二氮卓類受體以大腦分布最多,其次為邊緣系統(tǒng)與中腦,腦干和脊髓中分布較少,這種分布與-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體基本一致,兩種受體都位于抑制性神經(jīng)元的突觸后膜上,空間上相距很近,可以互相影響。GABA受體與CL-通道相偶聯(lián),是CL-通道的門控受體,當(dāng)GABA與受體結(jié)合后,CL-通道開放,CL-內(nèi)流,使神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生抑制性效應(yīng)(見圖:GABAA受體-氯離子通道大分子復(fù)合物模型)。地西泮等與苯二氮卓受體結(jié)合后,通過促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合而使CL-通道開放的頻率增加,使更多的CL-內(nèi)流,從而產(chǎn)生多種中樞性抑制作用。[不良反應(yīng)]

口服毒性小,安全范圍大,連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等反應(yīng);大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)、手震顫、皮疹、白細(xì)胞減少等,靜注過量可致昏迷和呼吸抑制。大劑量應(yīng)用亦可產(chǎn)生耐受性、習(xí)慣性和成癮性,但與巴比妥類相比發(fā)生率要低。同時飲酒或與其它中樞抑制劑(如巴比妥類、嗎啡等)合用可顯著增強(qiáng)毒性。第二節(jié)巴比妥類[構(gòu)效關(guān)系]巴比妥類是巴比妥酸的衍生物(見結(jié)構(gòu)圖),巴比妥酸本身無鎮(zhèn)靜催眠作用,但其第5位碳(C5)上的兩個氫被其他基團(tuán)取代后則成為具有催眠作用的巴比妥類藥物(見表:常用巴比妥類藥物構(gòu)效比較)。(1)以短鏈烴基(C2H5,C2H5)取代后為巴比妥,由于脂溶性較低,則起效慢,作用維持時間長。一般而言,作用的強(qiáng)度、快慢,持續(xù)時間長短與其脂溶性有關(guān)。(2)若有苯環(huán)取代,如苯巴比妥,則具有抗癲癇作用。

(3)如取代基側(cè)鏈較長,有分支或雙鍵,則脂溶性高,作用強(qiáng)而短,如戊巴比妥,異戊巴比妥和司可巴比妥。(4)若6位碳(C6)上的氧被硫(S)取代生成硫噴妥,脂溶性更高,則作用更快、強(qiáng)而短,可用作靜脈及誘導(dǎo)麻醉劑。

[藥動學(xué)]

1吸收、分布:口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,進(jìn)入腦組織的快慢主要取決于脂溶性高低。如硫噴妥脂溶性高,靜注后立即到達(dá)腦組織而生效,但存在著再分布(由腦組織迅速轉(zhuǎn)移到骨骼肌和脂肪組織),所以起效快,消失亦快(維持時間短)。2.蛋白結(jié)合:亦與脂溶性有關(guān)。脂溶性高則蛋白結(jié)合率,如硫噴妥結(jié)合率為80%,而巴比妥僅為5%。3.消除(代謝+排泄):脂溶性高的藥物主要消除方式為肝藥酶代謝,作用維持時間短;而脂溶性低的巴比妥類則大部分以原型經(jīng)腎臟排泄,由于排泄慢,作用維持時間較長。巴比妥類為弱酸性藥物,如使尿液堿化(如服用碳酸氫鈉(小蘇打))則使藥物的解離度增大,脂溶性降低,腎小管再吸收減少,促進(jìn)藥物的排泄,是解救巴比妥類藥物中毒的重要措施之一。[作用原理]

正常情況下,腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)發(fā)放沖動維持大腦的覺醒狀態(tài),巴比妥類抑制該結(jié)構(gòu)而對中樞產(chǎn)生抑制作用?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，巴比妥類作用機(jī)制亦是激動GABAA受體，增加CI-內(nèi)流，產(chǎn)生抑制效應(yīng)；抑制谷氨酸介導(dǎo)的除極化，產(chǎn)生中樞性抑制作用。與苯二氮卓類不同之處在于：①巴比妥類只需α和β亞單位而不需γ亞單位；②巴比妥類通過延長CI-通道開放時間而增強(qiáng)CI-內(nèi)流，苯二氮卓類則通過增加CI-通道開放頻率而增強(qiáng)CI-內(nèi)流。③麻醉劑量巴比妥類可抑制電壓依賴性Na+通道和K+通道，抑制神經(jīng)元高頻放電，在無GABA時也能直接增加CI-內(nèi)流。[作用與用途]

巴比妥類的中樞抑制程度與劑量有關(guān)。一般而言,小劑量鎮(zhèn)靜,中劑量催眠,大劑量抗驚厥,過量中毒則麻痹延腦呼吸中樞導(dǎo)致病人死亡。

1.鎮(zhèn)靜催眠:小劑量(1/4～1/3催眠量)苯巴比妥可用于焦慮不安、煩躁、甲亢、高血壓等患者,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜。催眠常選用中、短效的巴比妥類,如司可巴比妥或異戊巴比妥,能縮短入睡時間,減少覺醒次數(shù),延長慢波睡眠時間,但相對縮短快波睡眠?？觳ㄋ呒s占整個睡眠時間的1/4,夢境多在此相發(fā)生,如長期用藥后停藥,快波睡眠時相可代償,造成‘反跳性’地顯著延長,伴有多夢,促使患者繼續(xù)用藥,從而引起對巴比妥類的依賴性甚至成癮。

2.抗驚厥、抗癲癇:大劑量時有抗驚厥作用,可用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥中毒引起的驚厥。另外,具有苯環(huán)的苯巴比妥可用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。

3.麻醉及麻醉前給藥:硫噴妥鈉作靜脈麻醉或誘導(dǎo)麻醉用;苯巴比妥或戊巴比妥可作為麻醉前給藥,以消除患者手術(shù)前的精神緊張。

4.預(yù)防新生兒高膽紅素血癥及腦核性黃疸:苯巴比妥是一肝藥酶誘導(dǎo)劑,可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生,使膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合型膽紅素,極性增強(qiáng),隨膽汁排泄增多,因而能預(yù)防高膽紅素血癥腦核性黃疸發(fā)生。對前一胎發(fā)生過母子Rh+不和,出現(xiàn)過新生兒溶血癥的孕婦,可在預(yù)產(chǎn)期前兩周連續(xù)服用苯巴比妥具有預(yù)防作用。

5.近年來研究證明,巴比妥類對大腦有保護(hù)作用,對腦部缺血性病變有一定治療作用。[不良反應(yīng)]

1.后遺作用:服用催眠劑量后，次晨可出現(xiàn)頭暈、無力、困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀,服用較小劑量可減少這些反應(yīng)的發(fā)生。2.耐受性:連續(xù)用藥后,作用逐漸減弱,只有增加劑量才能達(dá)到原來的藥效水平。原因有兩方面:(1)藥動學(xué)因素:誘導(dǎo)肝藥酶,使本身代謝加快,藥效降低;(2)藥效學(xué)因素:中樞對藥物產(chǎn)生適應(yīng)性,增加劑量才能產(chǎn)生同樣的抑制。這種病人催眠量增加,但致死量并不增加,治療指數(shù)(LD50/ED50)降低,應(yīng)予注意。

3.依賴性:長期應(yīng)用,部分病人可產(chǎn)生依賴性。(1)精神(心理)依賴性(習(xí)慣性):不服藥感到難受,精神痛苦,但無具體的軀體癥狀,即只有主觀癥狀,無客觀表現(xiàn);(2)軀體(生理)依賴性(成癮性):長期應(yīng)用停藥后除精神上難受外,還有具體的軀體癥狀,即產(chǎn)生戒斷癥狀:失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕,甚至驚厥,再次用藥后立即消失。因而巴比妥類目前臨床上很少使用,已為苯二氮卓類所取代。

4其他:

(1)過敏反應(yīng):有過敏史的病人,用藥后可出現(xiàn)皮疹、紅斑性皮炎、粒細(xì)胞減少等,偶有剝脫性皮炎等嚴(yán)重過敏反應(yīng);(2)少數(shù)病人(尤其老年人)可有特異質(zhì)反應(yīng):不是抑制,而是興奮,類似醉酒;(3)催眠劑量時對呼吸中樞有輕度抑制作用,因此嚴(yán)重肺功能不全、顱腦損傷、支氣管哮喘及合用其它中樞抑制藥的病人應(yīng)慎用或禁用;(4)中、短效的巴比妥類主要在肝臟代謝,肝功能不全或合用肝藥酶抑制劑者要慎用或減量;(5)苯巴比妥主要由腎臟排出,腎功能不全者易引起中毒,應(yīng)慎用。[藥物相互作用]巴比妥類為肝藥酶誘導(dǎo)劑,除加速自身代謝產(chǎn)生耐受現(xiàn)象外,還可加快其它藥物的代謝,即酶促作用,如腎上腺皮質(zhì)激素、雙香豆素、地高辛、四環(huán)素等,使藥效降低,稱為交叉耐受現(xiàn)象;反之,如停用巴比妥類,上述藥物過度敏感,療效增強(qiáng)甚至中毒,稱為停藥敏化現(xiàn)象,聯(lián)合用藥時應(yīng)予注意。[急性中毒及解救]

一次吞服大量或靜脈注射過量過快,都可引起急性中毒,表現(xiàn)為昏迷,呼吸抑制,血壓下降,心動過速,皮膚發(fā)紺,體溫降低,瞳孔縮小,反射減弱或消失。搶救措施主要是對癥處理和支持療法,以維持呼吸和循環(huán)功能;包括洗胃、導(dǎo)泄,使用碳酸氫鈉堿化尿液及利尿劑強(qiáng)迫利尿以加速排泄,以及其它一些對癥處理措施。第三節(jié)其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛[體內(nèi)過程]口服易吸收,主要在肝臟還原成中樞抑制作用更強(qiáng)的三氯乙醇(CCL3CH(OH)2→CCL3CHOH),然后與葡萄糖醛酸結(jié)合隨尿排出?？诜?0%溶液一般于15分鐘起效,1小時后作用達(dá)高峰,維持6～8小時。[作用與用途]

催眠作用快速可靠,可引起接近正常的生理睡眠,不縮短快波睡眠時相,無后遺作用,臨床上主要用于(1)催眠:特別是頑固性失眠及其它催眠藥無效的失眠;(2)抗驚厥:可用于對抗破傷