先天性腎上腺皮質(zhì)蔣玲

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

診治進(jìn)展

2012-4-22齊魯醫(yī)院蔣玲當(dāng)前1頁(yè)，總共42頁(yè)。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

診治進(jìn)展一、概述二、分型三、診斷四、治療當(dāng)前2頁(yè)，總共42頁(yè)。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

congenitaladrenalhyperplasia，CAH

一、概述是一組由編碼皮質(zhì)激素合成必需酶基因突變致腎上腺皮質(zhì)類固醇類激素合成障礙所引起的疾病常染色體隱性遺傳21-羥化酶缺陷癥(90%以上)

當(dāng)前3頁(yè)，總共42頁(yè)。一、概述哺乳動(dòng)物體內(nèi)分泌類固醇激素的組織：腎上腺皮質(zhì)卵巢睪丸胎盤(pán)當(dāng)前4頁(yè)，總共42頁(yè)。一、概述類固醇合成酶組織特異性分布酶腎上腺皮質(zhì)卵巢睪丸胎盤(pán)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶內(nèi)膜細(xì)胞顆粒細(xì)胞P450SCC+++++++3βHSD+++++++P450C17-+++-++P450C21+++----P45011β-++----P450aldo+------17βHSD-++++++P450arom----+++產(chǎn)生激素鹽糖雄糖雄糖雄孕雌雄雌孕雌當(dāng)前5頁(yè)，總共42頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)當(dāng)前6頁(yè)，總共42頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)類固醇激素生理作用鹽皮質(zhì)激素（以醛固酮為主）：調(diào)節(jié)機(jī)體的水鹽代謝。作用概括為保鈉、保水、排鉀。糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）：重要的應(yīng)激激素。物質(zhì)代謝：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質(zhì)代謝；血液系統(tǒng)：增強(qiáng)骨髓的造血功能，增加紅細(xì)胞和血小板的數(shù)目；抗炎癥、抗過(guò)敏作用；水代謝：一定的保鈉、排水和保鉀作用；應(yīng)激反應(yīng)。性激素（雄激素）：促進(jìn)雄性的性器官和第二性征的發(fā)育和維持促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，使身體肌肉發(fā)達(dá)當(dāng)前7頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥最常見(jiàn)CAH的類型基因定位于第6號(hào)染色體短臂（6p21.3）HLA-B、DR、CYP21基因位點(diǎn)緊密連鎖，因此可以用HLA分型對(duì)CYP21缺陷癥患者進(jìn)行基因分型基因突變位點(diǎn)不同CYP21酶活性降低程度不同臨床表現(xiàn)輕重不同當(dāng)前8頁(yè)，總共42頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)

6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）當(dāng)前9頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥臨床表現(xiàn)(不同程度)：皮質(zhì)醇缺乏癥群ALD缺乏繼發(fā)性ACTH增加刺激腎上腺皮質(zhì)增生致雄激素、孕酮、17-OHP合成增多嚴(yán)重程度：極度嚴(yán)重經(jīng)典型、中度嚴(yán)重型、輕度型經(jīng)典型非經(jīng)典型當(dāng)前10頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥極度嚴(yán)重型中度嚴(yán)重型輕度型經(jīng)典型非經(jīng)典型失鹽型非失鹽型非失鹽型(單純女性男性化型)產(chǎn)后發(fā)病產(chǎn)前發(fā)病產(chǎn)前發(fā)病1)第二性征早現(xiàn)2)發(fā)育輕度加快3)女性多毛癥女性假兩性畸形女性假兩性畸形4)月經(jīng)紊亂無(wú)癥狀圖為21-羥化酶缺陷癥的臨床分型圖譜當(dāng)前11頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥極度嚴(yán)重經(jīng)典型(失鹽型)胎兒期起病出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群(低血糖癥、腎上腺皮質(zhì)功能減低危象)女性新生兒的外生殖器男性化失鹽癥群(低鈉、高鉀、代謝性酸中毒）血17-OHP(17羥孕酮)血21-去氧皮質(zhì)醇血雄烯二酮血睪酮尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）血皮質(zhì)醇、醛固酮伴血漿PRA當(dāng)前12頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥中度單純男性化型胎兒期起病出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群女性新生兒患者外生殖器男性化無(wú)失鹽表現(xiàn)(ALD合成基本不受影響,腎臟保鈉功能良好)①出生后：嚴(yán)重的女性男性化被認(rèn)為是男嬰(但女性的性腺和內(nèi)生殖器發(fā)育正常），男性較難發(fā)現(xiàn)，常因出現(xiàn)假性性早熟(但睪丸很小)而被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前13頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥中度單純男性化型②兒童期：生長(zhǎng)加速、肌肉發(fā)達(dá)、骨齡超前、骨骺提前融合、最終身高常不及正常人；如未用GC治療，一般不出現(xiàn)正常的青春期發(fā)育；女性患者月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則或閉經(jīng)，多數(shù)患者不育，肌肉發(fā)達(dá)，嗓音變粗，出現(xiàn)痤瘡、喉結(jié)、多毛，陰毛、腋毛提早出現(xiàn)；男性患者小睪丸和生精障礙而不育，少數(shù)正常。③青春期前及青春期：垂體促性腺激素對(duì)GnRH的反應(yīng)可正常。經(jīng)治療的經(jīng)典型女性患者60%有生育能力；ACTH過(guò)度分泌，皮膚色素沉著。當(dāng)前14頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥中度單純男性化型血17-OHP(17羥孕酮)↑血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)↑尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常伴血漿PRA可輕度↑當(dāng)前15頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥輕度型臨床表現(xiàn)較輕無(wú)失鹽癥群女性患者：出生時(shí)外生殖器正常，生長(zhǎng)過(guò)程中可出現(xiàn)雄激素過(guò)多的癥狀和體征而被診斷。男性患者：無(wú)癥狀或癥狀較輕，可出現(xiàn)青春期發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡、生長(zhǎng)輕度加速，但成年后身材較矮，伴生精障礙。當(dāng)前16頁(yè)，總共42頁(yè)。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥輕度型血17-OHP(17羥孕酮)↑，少數(shù)正常血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)↑尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常當(dāng)前17頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型2、CYP11B缺陷癥引起CAH的第二大病因(5-8%)有兩種同工酶：CYP11B1(11β-羥化酶)CYP11B2(ALD合成酶)基因定位于第8號(hào)染色體長(zhǎng)臂（8q21-q22）當(dāng)前18頁(yè)，總共42頁(yè)。

鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮↑雄烯二醇

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）2）↑↑↑↓↓當(dāng)前19頁(yè)，總共42頁(yè)。2、CYP11B缺陷癥生化改變：11-脫氧皮質(zhì)酮(DOC)↑：弱的鹽皮質(zhì)激素含量增加水鈉潴留和血容量增加PRA抑制11-脫氧皮質(zhì)醇↑睪酮↑、尿17-KS↑皮質(zhì)醇↓醛固酮↓臨床表現(xiàn)經(jīng)典型：高血壓、女性男性化非經(jīng)典型：血壓正?；蜉p度增高、女性男性化不明顯(輕度陰蒂肥大、多毛、月經(jīng)稀發(fā)、座瘡等)當(dāng)前20頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥兩種類型：3β-HSDI型(外周組織-性腺型）3β-HSDII型（腎上腺-性腺型）編碼基因定位于第1號(hào)染色體短臂（1p13）當(dāng)前21頁(yè)，總共42頁(yè)。

鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮雄烯二醇

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）2）當(dāng)前22頁(yè)，總共42頁(yè)。3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥生化改變皮質(zhì)醇↓醛固酮↓雄激素↓脫氫異雄酮(DHEA)↑尿17-KS↑臨床表現(xiàn)經(jīng)典型：

①男性：3β-HSD在腎上腺和性腺中均↓男性假兩性畸形(出生時(shí)外生殖器難辨性別，有小陰莖、尿道下裂，陰唇陰囊皺襞部位融合，甚至可有一泌尿生殖竇和盲端陰道，睪丸常位于陰囊內(nèi)）

②女性：脫氫異雄酮(DHEA)↑外周轉(zhuǎn)化為雄激素↑陰蒂肥大或陰唇陰囊皺襞融合③失鹽：非經(jīng)典型：與非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥相類似。ACTH興奮試驗(yàn)有助鑒別當(dāng)前23頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥極少見(jiàn)CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成基因定位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂（10q24-25）當(dāng)前24頁(yè)，總共42頁(yè)。

鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮雄烯二醇

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）2）當(dāng)前25頁(yè)，總共42頁(yè)。4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥生化改變皮質(zhì)醇↓雄激素↓皮質(zhì)酮↑11-脫氧皮質(zhì)酮(11-DOC)↑鈉潴留、血容量增加、高血壓ALD↓PRA受抑制臨床表現(xiàn)一般無(wú)腎上腺功能減退的表現(xiàn)皮質(zhì)酮有一定的GC活性男性假兩性畸形、女性出生后表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)鈉潴留、血容量增加、高血壓11-DOC↑

當(dāng)前26頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型5、StAR缺陷癥最嚴(yán)重、最少見(jiàn)舊以為是膽固醇碳鏈酶基因突變舊稱膽固醇碳鏈酶(CYP11A)缺陷癥未發(fā)現(xiàn)CYP11A基因突變目前認(rèn)為是StAR缺陷所致StAR：可加強(qiáng)膽固醇從線粒體膜外至膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)膽固醇物質(zhì)應(yīng)答急性反應(yīng)StAR基因位于第8號(hào)染色體由于膽固醇源酶突變致膽固醇源物質(zhì)缺陷的唯一病癥當(dāng)前27頁(yè)，總共42頁(yè)。

鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮雄烯二醇

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）2）當(dāng)前28頁(yè)，總共42頁(yè)。5、StAR缺陷癥生化改變：鹽皮質(zhì)激素、GC、性激素合成均受阻血和尿不能測(cè)到任何腎上腺類固醇激素血ACTH和PRA極高(應(yīng)用大量GC后可降到正常)青春期后血FSH、LH可明顯增高特征性病理改變：腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中膽固醇和膽固醇酯大量堆積明顯增生的腎上腺呈脂肪樣外觀又稱為類脂性腎上腺增生癥睪丸間質(zhì)細(xì)胞無(wú)膽固醇堆積(原因未明)當(dāng)前29頁(yè)，總共42頁(yè)。5、StAR缺陷癥臨床表現(xiàn)：出生時(shí)：無(wú)異常（母體的腎上腺類固醇激素可以通過(guò)胎盤(pán)）出生后2周左右：嚴(yán)重失鹽、拒奶、昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低血壓、高尿鈉、低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒等?？沙霈F(xiàn)Addison病樣色素沉著、易感染。出生時(shí)均表現(xiàn)為正常女性外生殖器。出生后，女性第二性征不發(fā)育；男性多為完全性假兩性畸形（外生殖器似幼女、有盲端陰道、無(wú)子宮、睪丸發(fā)育不良）當(dāng)前30頁(yè)，總共42頁(yè)。二、分型6、表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷病因?yàn)槠べ|(zhì)醇代謝缺陷（皮質(zhì)素不能還原為皮質(zhì)醇）腎上腺皮質(zhì)的代謝酶本身無(wú)缺陷11β-羥類固醇脫氫酶活性被抑制皮質(zhì)醇當(dāng)前31頁(yè)，總共42頁(yè)。6、表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷生化改變：皮質(zhì)醇↓ACTH↑雙側(cè)腎上腺增生雄激素↑臨床表現(xiàn)：慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退表現(xiàn)很輕多毛、月經(jīng)稀少、肥胖較明顯

當(dāng)前32頁(yè)，總共42頁(yè)。三、診斷1、臨床診斷診斷依據(jù)：臨床表現(xiàn)+實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時(shí)，要考慮到CAH的可能性：新生兒出現(xiàn)假兩性畸形、失鹽癥群、低血壓隨著年齡的增長(zhǎng)，雄激素過(guò)多的癥狀和體征逐漸顯現(xiàn)CYP21缺陷癥血漿17-OHPDHEAS雄烯二酮孕酮；尿17-KS當(dāng)前33頁(yè)，總共42頁(yè)。三、診斷1、各型CAH的臨床診斷出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時(shí)，要考慮到CAH的可能性：雄激素分泌過(guò)多伴高血壓CYP11B缺陷癥血漿DOC、11-去氧皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值及ACTH興奮反應(yīng)女性以及外表為女性的患者有第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)和低腎素性高血壓的表現(xiàn)；或者外生殖器性別難辨的患者有低腎素性高血壓、低血鉀和堿中毒的表現(xiàn)CYP17A缺陷癥ACTH興奮試驗(yàn)或HCG興奮試驗(yàn)后，檢測(cè)各激素水平當(dāng)前34頁(yè)，總共42頁(yè)。

CAH各類型的臨床表現(xiàn)鑒別失鹽癥群高血壓女性男性化（雄激素過(guò)多癥群）男性女性化CYP21缺陷癥見(jiàn)于3/4典型者無(wú)見(jiàn)于典型的女性患者，伴生長(zhǎng)加速、青春期提前和多毛；輕型者無(wú)月經(jīng)紊亂無(wú)3β-HSD缺陷癥見(jiàn)于部分典型者無(wú)女性出生時(shí)較輕或無(wú)，伴青春期提前、生長(zhǎng)加速和多毛；非失鹽型典型者有月經(jīng)紊亂典型男性（46，XY）CYP11B缺陷癥無(wú)多數(shù)有見(jiàn)于典型女性出生時(shí)，青春期提前，多毛；輕型者有月經(jīng)紊亂無(wú)CYP17缺陷癥無(wú)多數(shù)有無(wú)男性（46，XY）StAR缺陷癥均有無(wú)無(wú)男性（46，XY）表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷癥無(wú)無(wú)有無(wú)當(dāng)前35頁(yè)，總共42頁(yè)。三、診斷2、CYP21缺陷癥的產(chǎn)前診斷診