首都醫(yī)科大學北京地壇醫(yī)院慢性丙型肝炎的抗病毒治療

成軍，首都醫(yī)科高校北京地壇醫(yī)院副院長、博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導師，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)傳染病學科領軍人才，兼任國際感染病學會（ISID）執(zhí)行委員會委員、中華醫(yī)學會感染病學分會副主任委員、中華醫(yī)學會熱帶病與寄生蟲病學分會副主任委員、《中華試驗和臨床感染病雜志（電子版）》總編輯、《中國肝臟病雜志（電子版）》總編輯、《好用肝臟病雜志》總編輯、《醫(yī)學參考報·感染病學頻道》主編、《中華傳染病雜志》副總編輯。從事傳染病臨床醫(yī)療和基礎探討工作20余年。目前主要從事傳染病，特殊是病毒性肝炎的臨床醫(yī)療工作以及傳染病相關的基因克隆化、基因治療與基因疫苗的探討，發(fā)表學術論文及綜述800余篇。專業(yè)特長是慢性病毒性肝炎的臨床抗病毒治療及病毒性肝炎發(fā)病的分子生物學機制基礎探討。慢性丙型肝炎的

抗病毒治療成軍首都醫(yī)科高校附屬北京地壇醫(yī)院

WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染的流行概況<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南寧夏山西陜西遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內蒙古重慶(全國病毒性肝炎血清流行病學調查1992~1995)我國不同省市自治區(qū)

抗-HCV流行率AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙型肝炎（HCV）的疾病轉歸急性丙型肝炎等待肝移植慢性丙型肝炎60%～85%肝硬化20%～

50%肝功能衰竭～

20%肝癌～

20%一、慢性丙型肝炎的標準治療方案HCV治療的發(fā)展：總的SVR*61341395461010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2PEG-干擾素2000年3,4PEG-干擾素+RBV2002年5,61.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)25*ITT分析慢性丙型肝炎標準治療40kD-聚乙二醇化干擾素-2a（固定劑量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干擾素-2b（按體重給藥，1.5g/kg/周）兩種聚乙二醇化干擾素都要聯(lián)合利巴韋林基因1型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180μg/周，利巴韋林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5μg/kg/周，利巴韋林>10.6mg/kg/天治療24周慢性丙型肝炎舉薦方案（NIH）PEG-IFN-2a+利巴韋林的早期病毒學應答12周(N=453)n=390(86%)2log10下降或HCVRNA低于檢測低限YesNon=253

(65%)SVRn=137(35%)NoSVRn=2

(3%)SVRn=61(97%)*NoSVRn=63

(14%)*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.二、聚乙二醇化干擾素再治療一般干擾素治療失敗的慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎治療無應答的緣由宿主因素種族年齡性別纖維化體重胰島素反抗藥物濫用合并癥治療因素依從性差不良反應應用療效不志向的治療方案病毒因素

基因型

病毒載量治療失敗緣由干擾素不應答者的治療策略小劑量維持治療新的治療方法出現(xiàn)，蛋白酶抑制劑PEGIFN再治療PEGIFN大劑量PEGIFN長療程阻止肝硬化肝癌的發(fā)生清除病毒次要目標主要目標三、大劑量誘導法再治療難治性的慢性丙型肝炎PEG-IFN-2a?180g/周隨訪周0482412366072隨訪270g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN-2a?180g/周+利巴韋林1000–1200mg/天隨訪360g+利巴韋林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a?180g/周大劑量PEG-IFN-2a?12周誘導治療

（西班牙探討）探討設計DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72隨機分組大劑量PEG-IFN-2a?誘導治療方案

提高SVRDiagoM,etal.55thAASLD2004;

Abstract52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR**05101520253035404550病毒學應答(%)PEG-IFN-

2a?180g/周+COPEGUS?(n=28)PEG-IFN-2a?270g/周+COPEGUS?(n=20)PEG-IFN-

2a?360g/周+COPEGUS?(n=24)* EVR:HCVRNA<50IU/mLatweek

12** SVR:HCVRNA<50IU/mL24weekspost-treatmentREPEAT探討設計

950例患者按2:1:1:2隨機分組探討支配在12周進行中期分析PEG-IFN

-2a?180g隨訪周04824961236607284隨訪360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180g+RBV1000/1200mg/day

隨訪360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a?180g

PEG-IFN

-2a?180g隨訪+RBV1000/1200mg/day

ABCD180g180g大劑量PEG-IFN-2a?誘導治療顯著提高EVRPEG-IFN

-2a?

180g/周

+

RBV

(n=469)PEG-IFN

-2a?360g/周

+RBV(n=473)病毒學應答

(%)HCVRNA降低≥2-log1045%62%p<0.000101020304050607025%42%<600IU/mLp<0.0001MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11<50IU/mL13%20%p=0.003大劑量誘導治療組和標準劑量組

耐受性相像

PEG-IFN-2a+利巴韋林1000/1200

mg/day180μg/week(n=469)*360

μg/week(n=473)*早期停藥16(3)26(5)因不良事件停藥者11(2)9(2)PEG-IFN-2a減量63(13)88(19)發(fā)生嚴重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174四、應答指導的個體化治療RGTAmJGastroenterol2009;104:70–751061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性36周HCVRNA(-)24周

最低檢測限0標準48周療程：HCVRNA陰性持續(xù)時間RVR1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA陰性持續(xù)44周最低檢測限0RGT療程:維持HCVRNA陰性44周RVRHCVRNA陰性持續(xù)44周HCVRNA陰性持續(xù)44周56周68周探討設計AmJGastroenterol2009;104:70–7548周病人特征N=113日本人基因1b型，高基線病毒載量(>105IU/mL)年齡20～75歲代償性肝病隨機分組及治療過程N=113基因1b型，高病毒載量48周標準療程組N=56個體化療程組N=57中止治療N=1124周HCVRNA仍陽性N=13N=32完成治療及隨訪N=36完成治療及隨訪中止治療N=924周HCVRNA仍陽性N=121:1隨機入組AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韋林:體重<60kg,600mg體重60-80kg,800mg體重>80kg,1000mgRGT療程的SVR顯著高于標準療程AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b治療基因1型高載量:小結基因1型丙肝的標準療程為48周，SVR40%～50%依據(jù)HCVRNA陰性時間制定應答指導的個體化療程（RGT），使RNA陰性時間持續(xù)44周，顯著提高第16～24周轉陰患者的SVR五、小劑量聚乙二醇化干擾素

與慢性丙型肝炎維持治療PEGIFN治療一般干擾素失敗的慢性丙型肝炎聚乙二醇化干擾素-2aHALT-C（先標準劑量，再失敗者小劑量維持）聚乙二醇化干擾素-2bEPIC3（先標準劑量，再失敗者小劑量維持）COPILOT（小劑量維持）慢性丙型肝炎肝硬化維持治療探討HALT-C COPILOTEPIC3病人類型Ishak4-6Ishak3–6Metavir2–4病例數(shù) 10008002200(3項研究)治療終點 Fibrosis/ClinicalFibrosis/ClinicalFibrosis/Clinical初始治療劑量PEG-IFN-2a+riba800mgNonePEG-IFN-2b+Rebetol?按體重維持治療PEG-IFN-2a90gPEG-IFN-2b0.5g/kgPEG-IFN-2b0.5g/kg對照組安慰劑秋水仙堿觀察（無治療）療程(年)3.544入組情況完成中期分析入組中COPILOT:生存曲線PEGIFN秋水仙堿050100024487296120AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.P=0.003周生存率六、慢性丙型肝炎抗病毒治療的藥物基因組學-組學技術應答者發(fā)生不良事務者不應答者基于-組學技術，選擇合適的患者，賜予不同的治療策略藥物基因組學帶來的希望病毒學[TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18]乳腺癌預后[Mammoprint*,Oncotype-Dx]格列衛(wèi)[BCR-Abl*]赫賽汀[HER-2/neu*]伊立替康[UGT1A1*]藥物代謝[AmplichipCYP2D6/2C19*]免疫抑制[Allomap]華法林[CYP299*&VCORC1*]*FDA已批準已經(jīng)應用的基因組學檢驗全球樣本最大的肝病療效比較試驗已完成并發(fā)表高加索人非洲裔美國人西班牙人總和SVR%IL-28C等位基因與SVR有關IL-28B：分別完成的可重復的有效的數(shù)據(jù)SNPrs2979860C/T等位基因型的全球分布頻率可能說明其與SVR率地理變異之間的關系中位HCVRNA變更值（Log10IU/ml）IL-28B基因型對病毒動力學的影響(高加索人)Logistic回來，向后選擇相關變量：rs12979860(2)，種族(4)，年齡(>40)，性別，BMI(>30),病毒載量(>600000)，ALT(>ULN)，空腹血糖(≥5.6)，肝臟皮脂腺病(>0%)，纖維化(METAVIRF34)，RBV(≤13mg/kg/d)IL-28B和應答預料：它比得上其他基線指標么？IL-28B與RVR驅動這其中沒有勝者，只不過有著關鍵而重要的相互作用IL-28BC/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈70%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？IL-28B非C/C患者現(xiàn)在以PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療≈20-30%SVR等待3藥DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？在接受PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的發(fā)生貧血風險極低的丙肝患者中，約30%可檢測到ITPA基因變異中止復發(fā)過去現(xiàn)在應答指導治療（RGT）彌合應答差距將來中止復發(fā)中止復發(fā)5%將來HCV治療：應答指導治療總結七、Boceprevir和Telaprevir開創(chuàng)了慢性丙型肝炎抗病毒治療的DAA時代HCV生命周期及潛在的干脆作用抗病毒(DAA)靶點非結構區(qū)有4個裂解位點須要NS4A輔因子活性為HCV復制所必需絲氨酸蛋白酶疏水性活性位點位置表淺蛋白酶大多數(shù)先進的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3BOC和TVR的化學結構及NS3蛋白酶與抑制劑復合體的三維結構（圖示活性位點Ser139所處側鏈和V158和V163兩個突變位點）處于3期臨床探討的蛋白酶抑制劑：Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR)丙型肝炎治療的將來

特異性HCV酶抑制劑AdaptedfromMannsMPetal.NatRevDrugDiscovery.2007;6:991-1000.研發(fā)中的口服小分子抗病毒藥物藥物名稱 分類 臨床前 I期 II期 III期MK-0608（Merck）R7128（Pharmasset&Roche）NIM811（Novartis）ITMN-191（InterMune&Roche）MK-7009（Merck）BI12202（Boehringer）R1626（Roche）終止探討DEBIO-025（Debiopharm）Celgosivir（Migenix）Telaprevir（VertexPharmaceuticals）Boceprevir（Schering-Plough）TMC435350（Tibotec&Medivir）NucleosidepolymeraseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitora-glucosidaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorXXXXXXXXXXXXBOC和TVRⅡ期臨床探討：初治患者人群概況SPRINT-1:PEGIFN-2b/RBV+Boceprevir治療初治基因1型丙型肝炎KwoP,