《藥理學(xué)》第十六章 鎮(zhèn)靜催眠藥

第十六章鎮(zhèn)靜催眠藥1中樞抑制藥多數(shù)隨劑量增加而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠等中樞抑制作用，故合稱為鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）鎮(zhèn)靜藥（sedative）：降低人體的活動(度)，抑制激動、躁動和興奮，使人趨向于平靜（抗焦慮）。催眠藥（hypnotics）：引起困倦感,加速進(jìn)入睡眠，并能保持近似生理的睡眠狀態(tài)。兩者對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，無本質(zhì)區(qū)別。

同一種藥：小劑量——鎮(zhèn)靜效果大劑量——催眠作用大劑量鎮(zhèn)靜藥——催眠小劑量催眠藥——鎮(zhèn)靜2一、睡眠的生理意義醒覺和睡眠是維持機(jī)體生理功能兩個方面。學(xué)習(xí)和工作必須處于醒覺——清醒的頭腦，高效率但機(jī)體必須有足夠的睡眠——使機(jī)體恢復(fù)疲勞，得到休整生理意義：（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能3老年人、成人、兒童所需睡眠量不同，個體差異大。對睡眠的生理意義，有些問題還有待進(jìn)一步闡明。從目前對睡眠的研究，可作出以下概述：

睡眠不是被動過程，而是一個主動過程；它由特定的睡眠中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動有關(guān)。睡眠期間，人腦并未休息，只是換了一種工作方式。人腦也像心、肝、肺、腎等器官一樣日夜不停的工作，進(jìn)行著“重組”和“整頓”，腦電圖清楚地揭示，睡眠不是一個平靜的過程，而是一系列主動調(diào)節(jié)的睡眠周期組成，長期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大，能更快使機(jī)體損耗，甚至死亡。4醒覺和睡眠是維持機(jī)體生理功能的兩個方面。非快動眼睡眠：生長激素分泌、體力恢復(fù)；快動眼睡眠（REM）：重要物質(zhì)合成、促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶5驚跳6夢游夜驚假醒夢魘行為失調(diào)7非快動眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）快動眼睡眠（rapid-eyemovementsleep,REMS）1234慢波睡眠巴比妥類--苯二氮卓類-+水合氯醛等-8鎮(zhèn)靜催眠藥的歷史酒精阿片酊草藥溴化物巴比妥類苯二氮卓類（Librium利眠寧，1965）以后共合成了3000多種苯二氮卓類化合物，目前有35種在全世界應(yīng)用。吸收完全、不良反應(yīng)少、不易成癮

19世紀(jì)19-20世紀(jì)9第一節(jié)苯二氮卓類10【藥動學(xué)】口服吸收完全，三唑侖最快；蛋白結(jié)合率高；脂溶性高，腦分布快，重分布于脂肪也快，作用快而短肝代謝產(chǎn)物有活性且半衰期長，易蓄積長效-地西泮、氟西泮中效-硝西泮、勞拉西泮短效-三唑侖、阿普唑侖、奧沙西泮【藥理與臨床】1、抗焦慮：小劑量，持續(xù)性用長效藥，間歇性用中短效藥焦慮癥：分為廣泛性焦慮癥和發(fā)作性驚恐性焦慮癥，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿頻和運(yùn)動性不安等癥。112、鎮(zhèn)靜催眠：縮短入睡時間，延長睡眠時間，減少覺醒次數(shù)。（地西泮）優(yōu)點：不影響快動眼睡眠，停藥后反跳性噩夢少安全范圍大，對呼吸影響小對肝藥酶無誘導(dǎo)，不影響其他藥依賴性、戒斷癥較輕3、抗驚厥和抗癲癇：抑制病灶異常放電，用于子癇、破傷風(fēng)等病因地西泮是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，其他癲癇-硝西泮4、中樞性肌肉松弛作用：抑制脊髓多突觸反射，阻斷運(yùn)動終板5、治療癔癥時極度躁動者：靜注地西泮12【作用機(jī)制】

受體分布類型對離子影響作用GABAA腦組織離子通道受體促進(jìn)氯離子內(nèi)流抑制性突觸后電位GABAB腦組織G蛋白偶聯(lián)受體抑制鈣通道開放鉀通道減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放抑制動作電位發(fā)放GABAC視網(wǎng)膜離子通道受體促進(jìn)氯離子內(nèi)流網(wǎng)狀層信息加工谷氨酸GABA

琥珀酸谷氨酸脫羧酶GABA轉(zhuǎn)氨酶γ氨基丁酸(GABA)13GABAA受體有16種亞基，7個亞家族，各1個α、β、γ亞基為BZ結(jié)合必需。14GABAA受體上有5個結(jié)合位點：GABA苯二氮卓類巴比妥類神經(jīng)甾體印防己毒素BZ可增強(qiáng)各相關(guān)腦區(qū)（脊髓、下丘腦、海馬、黑質(zhì)、小腦皮質(zhì)、大腦皮質(zhì)）的GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸的抑制功能。作為正変構(gòu)調(diào)節(jié)劑，易化GABAA受體，促進(jìn)GABA與受體結(jié)合，增加氯離子通道開放頻率，Cl-內(nèi)流使膜超極化，產(chǎn)生抑制效果。15【不良反應(yīng)】催眠劑量：乏力、頭暈；10倍量：嗜睡大劑量：共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動障礙，語言模糊，昏迷，呼吸抑制靜注過快：心血管、呼吸抑制

長期服用：耐受性、成癮性（國家一類精神藥品）戒斷癥狀：失眠，興奮，嘔吐，心動過速為防止依賴性，應(yīng)遵循以下原則（1）入睡困難，用短效藥物；（2）睡眠淺，用中效藥物；（3）易醒和早醒，用長效藥物；（4）伴焦慮和抑郁，用抗焦慮藥和抗抑郁藥；（5）精神異常所致，用抗精神病藥。

16【中毒及解救】中毒：神經(jīng)系統(tǒng)-頭脹、語言遲鈍、瞳孔縮小、狂躁、昏迷；

呼吸系統(tǒng)-呼吸減慢、衰竭；循環(huán)系統(tǒng)-脈搏弱，少尿；

黃疸及肝損害。解救：洗胃；

促排（輸液、利尿、導(dǎo)瀉、堿化尿液）；

解除呼吸抑制（呼吸機(jī)、興奮劑）

防治并發(fā)癥【拮抗劑】-苯二氮卓受體拮抗劑：氟馬西尼

【禁忌癥】老年、肝、腎和呼吸功能不全，駕駛員、高空作業(yè)和機(jī)器操作者，青光眼和重癥肌無力慎用。孕婦和哺乳婦女不宜使用。17常見的苯二氮卓類衍生物的藥動學(xué)參數(shù)

藥名商品名血漿t1/2（小時）催眠劑量（成人口服）地西泮（diazepam）安定（Valium）20~402.5~5mg氟西泮（flurazepam）氟安定（Dalmane）50~10015~30mg氯氮卓（chlordiazepoxide）利眠寧（Librium）6~3010~20mg奧沙西泮（oxazepam）舒寧（Serax）3~2115~30mg硝西泮（nitrazepam）硝基安定（Mogadon）21~255~10mg蘇拉西泮（lorazepam）氯羥去甲安定（Ativan）10~181~2mg18第二節(jié)巴比妥類【藥動學(xué)】弱酸性藥物，口服、注射均易吸收,能進(jìn)入胎盤脂溶性高者易于透過血腦屏障，體液PH高時不易透過經(jīng)肝代謝者起效短：硫噴妥鈉15min

經(jīng)腎代謝者起效長：苯巴比妥6-8h19【機(jī)制異同】激動GABAA受體，促進(jìn)氯離子內(nèi)流（無GABA時也有效）只需α、β亞基不同點：延長氯離子通道開放時間麻醉劑量可抑制電壓依賴性鈉、鉀離子通道【藥理與臨床】1、鎮(zhèn)靜催眠：縮短入睡時間，延長睡眠時間缺點：影響快動眼睡眠，停藥后噩夢多對肝藥酶有誘導(dǎo)，影響其他藥耐受性、依賴性、戒斷癥較重不良反應(yīng)多（已不做常規(guī)用）2、抗驚厥：肌內(nèi)注射，危重者用異戊巴比妥鈉起效快3、抗癲癇：用于強(qiáng)直痙攣性發(fā)作和部分癲癇發(fā)作，苯巴比妥鈉4、靜脈麻醉及麻醉前給藥（硫噴妥鈉）；５、黃疸20中毒表現(xiàn)：昏迷、呼吸抑制、心血管功能抑制、甚至死亡。解救措施：

①維持呼吸及血循環(huán)的功能②迅速清除體內(nèi)存留的藥物③堿化尿液和血液【過量中毒與解救】21目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡眠，以致影響記憶和學(xué)習(xí)。特別是巴比妥類，長期應(yīng)用停藥后REMS反跳延長，引起病態(tài)焦慮，激惹易怒，多夢，驚恐，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)導(dǎo)致停藥困難（被迫重新用藥）易產(chǎn)生耐受性和依賴性；能干擾其他藥物代謝；不良反應(yīng)多，過量可產(chǎn)生毒性。苯二氮卓類類影響較小，故為首選?！景捅韧最惾秉c】22水合氯醛：代謝產(chǎn)物三氯乙醇作用更強(qiáng)催眠-作用溫和，不縮短REM；抗驚厥

對胃黏膜有刺激，抑制心肌，有耐受性、嚴(yán)重停藥反應(yīng)佐匹克?。焊咝?、低毒、成癮性小，與BZ結(jié)合位點結(jié)合主要用于失眠癥，也有抗焦慮、驚厥，肌松作用扎來普隆：速效催眠藥