抗凝藥物的試驗(yàn)室監(jiān)測(cè)進(jìn)展全文

抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)進(jìn)展（全文）抗凝藥物是血栓防治的基石，其主要機(jī)制是通過(guò)降低血中凝血因子水平或拮抗因子Ha和（或）Xa以阻止凝血效應(yīng)放大，緩解高凝狀態(tài)，避免纖維蛋白栓子形成，而抗凝治療成功的關(guān)鍵在于有效抑制病理性凝血活化的同時(shí)還能維持機(jī)體生理性止血能力。在臨床實(shí)踐中，高齡、肝腎損害、低體重或肥胖、藥物代謝基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的干擾都會(huì)影響抗凝治療的有效性和安全性。此外，如何降低接受有創(chuàng)檢查、手術(shù)和溶栓治療的患者緊急停藥后的出血風(fēng)險(xiǎn)也是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)［1,2］。隨著實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)技術(shù)的不斷完善，利用凝血功能實(shí)驗(yàn)評(píng)估抗凝療效和出血風(fēng)險(xiǎn)已成為幫助臨床醫(yī)生合理用藥、調(diào)整治療方案的重要手段。合理的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)需明確三個(gè)問(wèn)題：哪些接受抗凝治療的患者需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)？哪些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以用于抗凝監(jiān)測(cè)？如何理解實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)？本文將結(jié)合臨床實(shí)踐中普遍存在的問(wèn)題，對(duì)近年來(lái)的抗凝監(jiān)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)行匯總，就抗凝藥物監(jiān)測(cè)的臨床指征、應(yīng)用和評(píng)價(jià)規(guī)則綜述如下。1抗賽藥物的發(fā)展歷史抗凝藥物的發(fā)展是一個(gè)從多靶點(diǎn)到單靶點(diǎn)、從間接起效到直接起效的優(yōu)化歷程［3］。1916年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了一種能使小牛出血的物質(zhì)，并最終在1918年從肝臟中提煉出肝素（heparin）。1937年，瑞典和加拿大的科學(xué)家們成功提純了肝素，并開(kāi)始用于血栓性疾病的治療中。1941年前后，威斯康星州立大學(xué)的KarlPaulLink合成了具有抗凝血作用的"雙香豆素"。1948年，茉丙酮香豆素開(kāi)始作為滅鼠藥被廣泛應(yīng)用，這種香豆素衍生物被命名為華法林(warfarin)。1954年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了華法林用于術(shù)后血栓預(yù)防。1971年，V.V.Kakkar首創(chuàng)了小劑量肝素的治療方式，將靜脈血栓發(fā)生率從26%降至4%。1978年，低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)取得抗栓藥物專利。到了1982—1985年間，利用LMWH預(yù)防外科手術(shù)患者靜脈血栓已逐漸形成共識(shí)。至21世紀(jì)初，單一靶點(diǎn)的磺達(dá)肝癸鈉、阿加曲班、比伐蘆定及新型口服抗凝藥陸續(xù)應(yīng)用于臨床。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，這些新型抗凝藥的抗干擾能力更強(qiáng)、藥代動(dòng)力學(xué)也愈加穩(wěn)定。2抗凝藥物的^類抗凝藥物按照作用目標(biāo)可分為多靶點(diǎn)(如華法林和肝素類藥物等)和單靶點(diǎn)(如Ha抑制劑和Xa抑制劑)藥物。但在臨床上，人們更習(xí)慣將抗凝藥物按照口服給藥和胃腸外給藥分為兩大類，前者包括維生素K拮抗劑(vitaminKantagonists,VKAs)和非維生素K拮抗口服抗凝藥(non-vitaminKantagonistoralanticoagulants,NOACs),后者包括普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉、比伐蘆定和阿加曲班等(表1)。口服抗凝藥由于服藥方便，多作為血栓急性期后的長(zhǎng)期治療和預(yù)防用藥，適合長(zhǎng)期抗凝治療的患者；而胃腸外抗凝藥由于起效快，主要用于血栓急性期的治療、血栓復(fù)發(fā)的預(yù)防、圍術(shù)期的預(yù)防及血運(yùn)重建期間的早期治療［3,4］。表1主要抗凝藥物的分類及機(jī)制口」—梅■■權(quán)海利二'I或h閃??冏胃也除Mil”什本K施幅性我曲帆「的何體小斑t所喊出國(guó)fII^1KX-5-1 Jn抗置：7件用沙用1 ；■\.L：j；rX□陽(yáng)?*用-'i-cj.v-j'if\"1*1l'A□毗次”步’；上精飛:、同rXii由比制制的m阱■田州.，化%n莊油憶；I「Un叫軾”皖艮桁米四.削1，田同’巾通出相希門戶胃虹維看0..:Uh帽n.fKa 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)果（由于INR會(huì)造成測(cè)定值的變異性增大，有可能誤導(dǎo)醫(yī)生判斷，因此不宜使用）、谷值濃度時(shí)PT的明顯延長(zhǎng)比峰值濃度更能提示出血風(fēng)險(xiǎn)。作為凝血篩選實(shí)驗(yàn)，PT對(duì)于利伐沙班和依度沙班的監(jiān)測(cè)是粗糙的，不能線性反映血藥濃度的變化，無(wú)法指導(dǎo)藥物劑量的精細(xì)調(diào)整，主要用于初篩和預(yù)警抗凝過(guò)度時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)（即安全性評(píng)估）［2,10］。.利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度檢測(cè)抗活化因子X(jué)活性實(shí)驗(yàn)（anti-FXa）可定量檢測(cè)利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血藥濃度，anti-FXa與上述藥物在治療范圍內(nèi)血藥濃度呈線性相關(guān)［11,12］,可通過(guò)峰值和谷值濃度測(cè)定準(zhǔn)確反映藥代動(dòng)力學(xué)的變化特征，為臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)療效和出血風(fēng)險(xiǎn)、調(diào)整藥物劑量提供依據(jù)。在臨床實(shí)踐中需注意的技術(shù)細(xì)節(jié)包括應(yīng)采用以發(fā)色底物法為原理的anti-FX3（其他原理的實(shí)驗(yàn)可造成過(guò)度抗凝的假象）［10,11,12］、anti-FXa在針對(duì)不同"沙班類藥物"時(shí)需進(jìn)行相應(yīng)校準(zhǔn)（切不可混用）［16,17］、至少要監(jiān)測(cè)谷值濃度（與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切）［18］、血藥濃度應(yīng)以"ng/ml"為標(biāo)準(zhǔn)單位。存在的問(wèn)題是，上述藥物目前尚無(wú)公認(rèn)的血藥濃度治療范圍和危險(xiǎn)臨界值。藥品說(shuō)明書提供的血藥濃度范圍主要源自藥物臨床試驗(yàn)，普遍缺乏真實(shí)世界研究和臨床驗(yàn)證。僅有有限的數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班血藥濃度＜30ng/ml是溶栓、術(shù)前停藥患者的安全臨界值［10］。因此，目前在評(píng)估血藥濃度的臨床意義時(shí)，需結(jié)合PT、患者個(gè)體特征、聯(lián)合用藥情況與臨床表現(xiàn)綜合分析。5胃腸外抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)胃腸外抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)01肝素類藥物抗凝血酶（antithrombin,AT）是重要的生理性抗凝蛋白，能有效滅活因子Ha（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XDa。肝素分子上的戊糖序列能與AT的賴氨酸殘基結(jié)合后使AT的精氨酸反應(yīng)中心發(fā)生構(gòu)象改變，加速催化AT的抗凝作用。UFH由高度硫酸化多糖鏈構(gòu)成，能通過(guò)AT與因子Ha和Xa以1：1的比例結(jié)合。相比于UFH,LMWH的糖鏈更短，很難同時(shí)與因子Ha結(jié)合，因此LMWH抑制因子X(jué)a的能力強(qiáng)于對(duì)因子Ha的抑制（抗Ha與抗Xa活性比約為1：2?4）?；沁_(dá)肝癸鈉是一種合成的因子X(jué)a抑制劑，與AT有高度親和力，對(duì)Xa有高度特異性，不能抑制因子Ha［19］。UFHUFH分子的異質(zhì)性較大，可與血中多種蛋白質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的受體結(jié)合并被滅活，導(dǎo)致UFH在不同個(gè)體或疾病階段時(shí)的生物利用度、抗凝活性及藥代動(dòng)力學(xué)差異明顯，因此需要常規(guī)監(jiān)測(cè)以評(píng)估安全性和有效性［19,20］。UFH監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)的選擇與藥物劑量相關(guān)，小劑量不需監(jiān)測(cè)，中等劑量采用APTT監(jiān)測(cè)，大劑量采用活化凝血時(shí)間（activatedclottingtime,ACT)監(jiān)測(cè)，對(duì)特殊人群進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)估時(shí)使用anti-FXa。UFH劑量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致APTT的結(jié)果變得不可靠使APTT明顯延長(zhǎng)(>2009甚至無(wú)法獲得凝固時(shí)間測(cè)定值。因此，臨床常采用ACT在更大劑量UFH給藥時(shí)［如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronaryintervention,PCI)或心肺旁路手術(shù)］進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，APTT主要作為監(jiān)測(cè)中等劑量UFH的常規(guī)手段，雖然LMWH也可造成APTT一定程度的延長(zhǎng)，但敏感性不足，因此APTT不能用于對(duì)LMWH的監(jiān)測(cè)。由于來(lái)自不同制造商的APTT試劑在成分和活性方面存在顯著差異，檢測(cè)設(shè)備的差異也非常明顯，使實(shí)驗(yàn)室之間的APTT(s)結(jié)果差異懸殊，從而無(wú)法建立統(tǒng)一的APTT的治療目標(biāo)值，這就使APTT比率(APTTratio,APTT-R)成為相對(duì)可靠的辦法［19］。目前，將APTT-R維持在1.5?2.5被普遍接受為中等劑量UFH抗凝的治療范圍(血漿中肝素相應(yīng)濃度約為0.2?0.5IU/ml,如孕婦使用劑量調(diào)節(jié)的UFH，目標(biāo)值為0.35?0.70IU/ml)［20,21,22］。近年來(lái)，APTT試劑和血液凝固儀不斷更新，上述標(biāo)準(zhǔn)卻未再被前瞻性研究驗(yàn)證，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)［21］和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)［22］的指南認(rèn)為，UFH的治療范圍應(yīng)與本地醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室所使用的APTT檢測(cè)系統(tǒng)相關(guān)，不推薦使用固定的APTT秒數(shù)作為UFH治療靶值。此外，低劑量UFH雖然在臨床上使用頗為廣泛，但由于出血風(fēng)險(xiǎn)較小，不需進(jìn)行APTT監(jiān)測(cè)。容易被忽視的問(wèn)題是，患者血漿中AT的活性及水平是否存在缺陷也是肝素類藥物能否產(chǎn)生預(yù)期抗凝效應(yīng)的重要影響因素，AT缺乏患者的UFH抗凝療效無(wú)法達(dá)到預(yù)期，血漿肝素濃度與APTT之間的關(guān)聯(lián)性較差。LMWHLMWH由于安全性高，年齡、性別、體重等對(duì)LMWH藥效動(dòng)力學(xué)影響小，在多數(shù)情況下有可預(yù)期的療效和安全性，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)。在特殊臨床情況下，可使用anti-FXa評(píng)估抗凝效果和安全性。監(jiān)測(cè)LMWH的適應(yīng)證包括（但不限于）妊娠期、腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）、嚴(yán)重出血或出血傾向、肥胖、低體重（男性＜57kg,女性＜45kg）等［21］。在對(duì)發(fā)生急性靜脈血栓的孕婦進(jìn)行治療時(shí)，可考慮在給藥初期進(jìn)行anti-FXa監(jiān)測(cè)，通常血漿中anti-FXa峰值出現(xiàn)在皮下注射LMWH的4h后，谷值出現(xiàn)在下一次LMWH給藥前。在治療開(kāi)始的第1個(gè)月，每天2次給藥的峰值應(yīng)為0.6?1.0IU/ml,每天1次給藥的峰值應(yīng)為1.0?2.0IU/ml。如孕婦心臟安裝了機(jī)械瓣膜，使用調(diào)節(jié)量的LMWH，則需通過(guò)測(cè)定anti-FXa以調(diào)整LMWH達(dá)到峰值。應(yīng)用預(yù)防劑量LMWH對(duì)孕婦進(jìn)行血栓預(yù)防時(shí)，無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)［23］。由于LMWH需經(jīng)由腎臟清除，腎功能受損可導(dǎo)致LMWH在血中蓄積，腎功能不全患者的肌酐清除率與anti-FXa之間呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于非ST段抬高型心肌梗死患者，雖然無(wú)須常規(guī)監(jiān)測(cè)anti-FXa,但如患者的腎小球?yàn)V過(guò)率為15?30ml-min-1-1.73m-2或體重＞100kg時(shí)，則需要監(jiān)測(cè)［24］。同樣，LMWH應(yīng)用于病情穩(wěn)定的癌癥患者有較高的安全性，但對(duì)于晚期患者（特別是合并多器官功能障礙），anti-FXa有助于及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整、降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。有限的數(shù)據(jù)顯示，合并嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的癌癥患者，基于安全性的考慮，建議根據(jù)anti-FXa（峰值和波谷）進(jìn)行劑量調(diào)整［25］。需注意的是，LMWH有一定的異質(zhì)性，各種LMWH由于采用不同工藝制備，平均糖鏈長(zhǎng)度不同（糖鏈較長(zhǎng)的LMWH的半衰期更短），在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面存在差異，因此在針對(duì)不同類型LMWH監(jiān)測(cè)時(shí)，要校準(zhǔn)anti-FXa檢測(cè)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線?；沁_(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉（fondaparinux）是人工合成的單靶點(diǎn)抗凝藥，通過(guò)改良天然戊糖結(jié)構(gòu)，顯著增加對(duì)抗凝血酶的親和力，對(duì)因子X(jué)a的抑制有高度選擇性。生物利用度為100%,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間小于2h,半衰期17?21h,具有線性、劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)特性，抗凝效應(yīng)可預(yù)測(cè)，通常無(wú)須實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。在非ST段抬高型心肌梗死患者［24］、妊娠期［21,23］給藥時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉根據(jù)體重進(jìn)行劑量調(diào)整，同樣無(wú)須監(jiān)測(cè)。需注意的是，磺達(dá)肝癸鈉64%?77%以原型經(jīng)腎臟排泄，老年和腎損害患者對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的消除能力減低，因此可酌情監(jiān)測(cè)腎功能以指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整。02直接凝血酶抑制劑因子na（即凝血酶）是凝血共同途徑下游的關(guān)鍵蛋白，主要功能是將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)還可通過(guò)激活因子X(jué)I以放大凝血效應(yīng)，有效拮抗因子na可直接且高效抑制凝血活化。以胃腸外方式給藥的比伐蘆定和阿加曲班的半衰期都很短，在不同臨床治療背景下要采用不同的監(jiān)測(cè)手段，如常規(guī)劑量治療時(shí)用APTT監(jiān)測(cè)，在PCI中使用負(fù)荷劑量時(shí)用ACT監(jiān)測(cè)［26,27］。阿加曲班阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸的哌啶竣酸衍生物，對(duì)na有高度選擇性，