他汀的腎臟保護(hù)

他汀的腎臟保護(hù)第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

透析和移植隱匿性CKDCKD患者在增加

人口老齡化

糖尿病

心血管疾病看到的慢性腎病(CKD)——冰山一角第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日XieY&ChenX;AmJNephrol2008;28:1–767%CKD患者初診時SCr>2mg防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴展到整個內(nèi)科領(lǐng)域。SCR:血肌酐第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機制之一危險因素氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)早期組織/內(nèi)皮損傷動脈粥樣硬化MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾病病理性重構(gòu)靶器官受損器官衰竭（心衰、腎衰）死亡

Circulation2006;114;2850-2870CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31%運用簡化MDRD方程對所有患者計算估算腎小球濾過率（eGRF），eGFR<60ml/min/1.73m2視為CKD患者第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日ACS-PCI術(shù)后患者

腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）為何臨床中感覺CKD患者沒有那么多？第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日常用的腎功能監(jiān)測手段血清肌酐(SCr)肌酐清除率(CCr)核素(DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)Circulation2006;114:1083-1087;第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20許多CKD患者未被正確檢出

eGFR是更敏感的腎功能評估指標(biāo)第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過估算

腎小球濾過率(eGRF)評估腎功能霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-62962.6％4.01％腎功能不全（通過測定血清肌酐）62.6%腎功能不全（通過eGRF）4.01%目前臨床中常通過測定血清肌酐評估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低。第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦對成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計算eGFR作為評估CKD的指標(biāo)。若eGFR<60ml/min/1.73m2，則視為異常。(LevelofEvidence:IB)Circulation2006;114:1083-1087;第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日腎功能狀態(tài)eGFR（mL/min）例數(shù)（%）腎功能正常≥901339（37.4%）輕度腎功能不全60-＜901778（49.5%）中度腎功能不全30-＜60434（12.1%）重度腎功能不全＜3038（1.0%）2212例（61.6%）

}

*(4-vMDRD)eGFR=186.3x(血肌酐/88.4)-1.154x年齡-0.23x(0.72,女性)

其中血肌酐(μmol/L),年齡(歲）中國ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊研究第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日 0 1 2 3 4 5 6

時間(年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者(n=3,107)eGFR正?；颊?n=6,549)*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.

TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者

發(fā)生首次主要心血管事件的風(fēng)險升高35%35%P<.0001第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日腎功能不全增加

ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件院內(nèi)死亡率院內(nèi)出血事件發(fā)生率P=0.0013P=0.0509院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)出血率(%)來自“關(guān)愛于心，關(guān)注于行”項目調(diào)研結(jié)果第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日MercadoN,etal.AmJCardiol2008;102:1151–1155入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關(guān)性，共隨訪210天/7個月。蛋白尿無蛋白尿死亡風(fēng)險增加蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)183%(P<0.001)第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整建議第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？他汀的腎臟保護(hù)作用第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日J(rèn)AmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他匯總薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)匯總薈萃分析：

他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日進(jìn)行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR<60：1,505例eGFR≥60：3,324例平均隨訪時間59.5個月

腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR<60：1,602例eGFR≥60：3,225例基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組分析：評價阿托伐他汀對大規(guī)模人群腎功能的影響第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

MDRD評估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀10mg(n=3,977)阿托伐他汀80mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-腎功能亞組：

阿托伐他汀顯著改善腎功能，強化治療作用更顯著第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年減少增齡性腎功能減退(Agingrenalhypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改善仍具有重要臨床意義正常人，30歲eGFR140mL/min/1.73m280歲eGFR97mL/min/1.73m2TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義?第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日Dr.JamesShepherd英國格拉斯哥大學(xué)教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者

我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，

他汀對改善腎功能的作用進(jìn)一步引起廣泛關(guān)注第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日VGAthyros,etal.JClinPathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者(n=1,586)，隨訪4年立普妥?(平均24mg)vs.常規(guī)治療(可能使用其他他汀)。未使用他汀（n=704）其他他?。╪=97）立普妥?（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基線P<0.0001vs.基線P=0.003vs.基線肌酐清除率變化百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-腎功能亞組同樣證實：

立普妥治療能顯著延緩腎功能減退第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日N=56例慢性腎病患者(平均年齡55.6歲)基線LDL-C

198mg/dL；

基線UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年優(yōu)化治療ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(隨訪1年BP:133/84mmHg)飲食–低鈉–低蛋白–低膽固醇–低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀(n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀*(n=28)優(yōu)化治療1年主要終點：

尿蛋白排泄率(UPE)改變

肌酐清除率(CrCl)改變Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大劑量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或與基線相比LDL-C下降40%阿托伐他汀對蛋白尿和腎病進(jìn)展的影響第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改變肌酐清除率(CrCl)改變在RAAS作用基礎(chǔ)上，

阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并減少細(xì)胞外基質(zhì)

抑制MCP-1生成(減少巨噬細(xì)胞浸潤)

減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

改善足細(xì)胞損傷

對內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動力學(xué)作用

改善腎臟血管疾病他汀具有腎臟保護(hù)作用的可能機制第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他?。┓ニ∥髁⒎ニCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)再好的假設(shè)也要證實！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——馬克●吐溫同是他汀，對腎臟的影響是否相同？第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進(jìn)展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010來自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：

探索瑞舒伐他汀和立普妥對有腎損害患者腎臟的影響第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日PLANETⅡ進(jìn)展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和立普妥?對腎臟影響的差異第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿

瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異對腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降

瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日DickdeZeeuw進(jìn)一步指出……他汀對腎臟的影響不是“類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”PLANETI,II結(jié)果提示：

他汀腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日瑞舒伐他汀大樣本研究蛋白尿發(fā)生率達(dá)5.3%入組1,382例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。AmJCardiol.2007;100:1387-13965.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他?。?IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團(tuán)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機制？

分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日瑞舒伐他汀的化學(xué)分類瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides”21世紀(jì)大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日安全性審視：中國說明書關(guān)于腎臟問題阿托伐他汀腎功能不全患者用藥劑量：“腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會對其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量?！盢KF2007指出：LDL-C﹤70mg/dl以下,可使慢性腎病患者進(jìn)一步獲益。瑞舒伐他汀腎功能不全：“……與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，N-去甲基代謝物濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約50%”對腎臟的作用：“在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙檢測）……”因顯著增加蛋白尿以及其他不良反應(yīng)，瑞舒伐他汀80mg未能被美國FDA批準(zhǔn)上市第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦所有CHD患者都應(yīng)該評估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。Circulation2006;114:1083-1087;第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日臨床實踐中，

盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀上市劑量半衰期蛋白結(jié)合率代謝途徑阿托伐他汀10-80mg14小時98%幾乎全部經(jīng)過膽汁瑞舒伐他汀5-20mg19小時88％72％經(jīng)過膽汁28％經(jīng)過腎臟（靜脈注射）辛伐他汀10-40mg約2小時94%60%經(jīng)過膽汁普伐他汀10-40mg約2-3小時50%70%經(jīng)過膽汁,20%經(jīng)過腎臟氟伐他汀10-80mg約2小時98%93%經(jīng)過膽汁