抗原提呈細(xì)胞及固有免疫應(yīng)答

抗原提呈細(xì)胞、抗原加工提呈

&固有免疫應(yīng)答代劍平汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院微免教研室1當(dāng)前1頁，總共68頁。第一部分抗原提呈細(xì)胞

Antigen-presentingcells,APCs2當(dāng)前2頁，總共68頁?？乖岢始?xì)胞（APC）是T細(xì)胞活化所必須的。3當(dāng)前3頁，總共68頁。定義抗原提呈細(xì)胞（APC）：是能夠捕獲抗原、加工處理抗原、將抗原肽提呈給T細(xì)胞識(shí)別，并提供T細(xì)胞活化信號(hào)（第一信號(hào)和第二信號(hào)）的細(xì)胞群體。吞噬外源性抗原提呈APCs的2大功能:1.加工處理抗原，并將抗原肽-MHC（pMHC）分子復(fù)合物提呈給T細(xì)胞；2.為T細(xì)胞活化提供共刺激信號(hào)（costimulators），即T細(xì)胞活化第二信號(hào)。4當(dāng)前4頁，總共68頁。專職的抗原提呈細(xì)胞（ProfessionalAPCs）

組成型表達(dá)MHCII類分子，共刺激分子和粘附分子非專職的抗原提呈細(xì)胞（Non-professionalAPCs）

被誘導(dǎo)表達(dá)MHCII類分子或共刺激分子抗原提呈細(xì)胞（APCs）的類型靶細(xì)胞Targetcells

(eg:病毒感染的細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞)特殊的非專職性APC表達(dá)MHCI類分子,提呈給CD8+T細(xì)胞5當(dāng)前5頁，總共68頁。專職的APCs樹突狀細(xì)胞Dendriticcells（DC）巨噬細(xì)胞Macrophages（MΦ）B淋巴細(xì)胞(Bcells)6當(dāng)前6頁，總共68頁。1樹突狀細(xì)胞Dendriticcells(DCs)來源于希臘文“Dendron”–tree,tree-likestructure7當(dāng)前7頁，總共68頁。DCs是最有效的APC：可以活化初始（naive）T細(xì)胞（Th0）。

MΦ和B

只刺激已經(jīng)活化的或記憶性T細(xì)胞.免疫應(yīng)答的“始動(dòng)者”8當(dāng)前8頁，總共68頁。9當(dāng)前9頁，總共68頁。2)DC發(fā)育DCs都是骨髓來源的

髓樣DC：常指的DC,表達(dá)TLR2/4/5,分泌IL-2/12,誘導(dǎo)Th0-Th1，細(xì)胞免疫.

淋巴樣DC（漿細(xì)胞樣DC）表達(dá)TLR7/8/9,病毒刺激下，釋放IFNα/β,抗病毒；

IL-3/CD40L聯(lián)合刺激下，分泌IL-4/5，誘導(dǎo)Th0-Th2，體液免疫.10當(dāng)前10頁，總共68頁。11當(dāng)前11頁，總共68頁。12當(dāng)前12頁，總共68頁。DCs的4個(gè)階段13當(dāng)前13頁，總共68頁。根據(jù)組織分布的分類:淋巴結(jié)/濾泡/生發(fā)中心淋巴結(jié)/副皮質(zhì)區(qū)/胸腺依賴區(qū)淋巴結(jié)/淺皮質(zhì)區(qū)/非胸腺依賴區(qū)淋巴結(jié)胸腺14當(dāng)前14頁，總共68頁。3)DC細(xì)胞的功能免疫激活:并指狀DC活化T細(xì)胞:高表達(dá)pMHCI/II,CD8+/CD4+T,1st信號(hào);高表達(dá)CD80/86,CD40,2nd信號(hào),Tna?ve細(xì)胞濾泡樣DC活化B細(xì)胞：高表達(dá)FcR和CR,滯留/濃縮Ag-Ab/C數(shù)年,體液免疫,免疫記憶免疫耐受: 陰性選擇：?jiǎn)侮栃訲細(xì)胞與胸腺DC上的自身抗原肽-MHCI/II作用，刪除高親和力T細(xì)胞，獲得中樞免疫耐受。非成熟DC誘導(dǎo)T細(xì)胞無能：Langerhanscells表達(dá)MHCI/II，不/幻燈片14低表達(dá)共刺激分子,只有1st信號(hào)無2nd信號(hào).免疫調(diào)節(jié):分泌細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-1215當(dāng)前15頁，總共68頁。16當(dāng)前16頁，總共68頁。2濾泡樣DC(FDC)活化B細(xì)胞FDC高水平表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體(CR3)，通過抗原抗體復(fù)合物或抗原補(bǔ)體復(fù)合物攝取抗原，并固定在細(xì)胞的表面，并不內(nèi)吞，從而在淋巴濾泡中持續(xù)活化B細(xì)胞,參與體液免疫和維持免疫記憶。皮質(zhì),淋巴小結(jié),濾泡Fc結(jié)合位點(diǎn)17當(dāng)前17頁，總共68頁。3陰性選擇:（T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育）

發(fā)生地點(diǎn)：

胸腺皮髓交界處機(jī)制：DC表面MHC分子高水平提呈自身抗原，能與之高親和力結(jié)合的自身反應(yīng)性T細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡。意義：自身耐受18當(dāng)前18頁，總共68頁。4非成熟DC誘導(dǎo)T細(xì)胞失能ImmatureDCsorrestingBcellsImmatureDCsorrestingBcellsB細(xì)胞也是抗原提呈細(xì)胞,靜息狀態(tài)的B細(xì)胞亦可誘導(dǎo)T細(xì)胞失能.非成熟DC，如LC，表達(dá)MHCI/II，不/低表達(dá)共刺激分子,只有1st信號(hào)，無2nd信號(hào).19當(dāng)前19頁，總共68頁。5免疫調(diào)節(jié)：APC，DC和MΦA(chǔ)PC，DC和MΦA(chǔ)PC，DC和MΦ20當(dāng)前20頁，總共68頁。2巨噬細(xì)胞Macrophages(Mf)

血液中-單核細(xì)胞（M0）組織中-巨噬細(xì)胞（MΦ）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Mononuclearphagocytesystem,MPS不同組織中不同的名稱:單核細(xì)胞Monocyte(血液blood)枯否細(xì)胞Kupffercells(肝臟liver)小膠質(zhì)細(xì)胞Microglia(腦brain)肺泡巨噬細(xì)胞Alveolarmacrophages(肺lung)系膜細(xì)胞Mesangialcell(腎臟kidney)破骨細(xì)胞Osteoclast(骨bone)21當(dāng)前21頁，總共68頁。Maturationofmononuclearphagocytes單核細(xì)胞的分化成熟成單核細(xì)胞原單核細(xì)胞

單核細(xì)胞22當(dāng)前22頁，總共68頁。巨噬細(xì)胞比單核細(xì)胞大5-10倍，細(xì)胞中含有更多的細(xì)胞器，如溶酶體.表面標(biāo)志……見后23當(dāng)前23頁，總共68頁。3.BcellsB細(xì)胞可通過BCR與抗原結(jié)合,然后吞入胞內(nèi),加工成抗原肽.B細(xì)胞可組成性表達(dá)MHCII類分子，活化后才可以表達(dá)B7等共刺激分子。CD80/86CD80/86CD28/CTLA-4雙向性CD80/86CD28/CTLA-4雙向性CD80/86CD28/CTLA-4雙向性+CD81,共受體CD80/86CD28/CTLA-4雙向性+CD81,共受體絲裂原受體參看ppt1124當(dāng)前24頁，總共68頁。25當(dāng)前25頁，總共68頁。第二部分抗原的處理與提呈

ANTIGENPROCESSINGANDPRESENTATION26當(dāng)前26頁，總共68頁。外源性與內(nèi)源性抗原外源性抗原(Exogenousantigens)抗原來自細(xì)胞外(e.g.,細(xì)菌蛋白)內(nèi)源性抗原(Endogenousantigens)抗原在細(xì)胞內(nèi)合成(e.g.,細(xì)胞內(nèi)寄生的細(xì)菌或病毒的蛋白、腫瘤蛋白、異常的細(xì)胞蛋白等).27當(dāng)前27頁，總共68頁?？乖幚砗吞岢实?條通路①抗原產(chǎn)生②抗原處理③MHC合成④抗原肽-MHC結(jié)合⑤抗原提呈AntigenpresentationMHCI途徑AntigenpresentationMHCII途徑蛋白酶體恒定鏈溶酶體外源性抗原內(nèi)源性抗原28當(dāng)前28頁，總共68頁。MHCI類分子途徑提呈內(nèi)源性抗原

ProcessingandpresentationofendogenousantigenbyClassIMHCpathway29當(dāng)前29頁，總共68頁。1內(nèi)源性抗原在胞漿中產(chǎn)生①抗原產(chǎn)生30當(dāng)前30頁，總共68頁。蛋白酶體2內(nèi)源性抗原在蛋白酶體中被降解成抗原肽功能-將胞漿內(nèi)抗原降解成小分子抗原肽(8-13氨基酸).②抗原處理及轉(zhuǎn)運(yùn)31當(dāng)前31頁，總共68頁?？乖幚硐嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）:結(jié)構(gòu)-TAP-1和TAP-2組成的異源二聚體,ATP.功能-將抗原肽(8-12個(gè)氨基酸)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3抗原肽經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)32當(dāng)前32頁，總共68頁。MHCI類分子合成MHCI類分子鏈和2-微球蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成。③MHCI分子合成33當(dāng)前33頁，總共68頁。4內(nèi)源性抗原肽與MHCI類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)合④抗原肽-MHC結(jié)合34當(dāng)前34頁，總共68頁。⑤抗原提呈5抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物表達(dá)在細(xì)胞膜表面，由CD8+T細(xì)胞識(shí)別35當(dāng)前35頁，總共68頁。MHC

II類分子通路提呈外源性抗原

ProcessingandpresentationofexogenousantigenbyClassIIMHCpathway36當(dāng)前36頁，總共68頁。①抗原攝取Antigenuptake1攝取外源性抗原37當(dāng)前37頁，總共68頁。內(nèi)體（吞噬）溶酶體phagolysosome:含有蛋白酶.功能-將蛋白質(zhì)抗原降解成抗原肽(10-30氨基酸)2抗原被降解成抗原肽②抗原處理Antigenprocessing38當(dāng)前38頁，總共68頁。3MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，并轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，高爾基體與內(nèi)體溶酶體融合成為MIICIi鏈:Ia相關(guān)恒定鏈功能:促進(jìn)MHCIIaβ鏈折疊和二聚體的形成阻止MHCII類分子與其它內(nèi)源性抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合促進(jìn)新合成的MHCII類分子轉(zhuǎn)運(yùn)高爾基體以及MIICsMHCII類分子腔室(MIIC)：③MHCII分子合成39當(dāng)前39頁，總共68頁。4抗原肽和MHCII類分子結(jié)合④抗原肽-MHC分子結(jié)合HLA-DM:促進(jìn)CLIP解離和外源性抗原肽進(jìn)入抗原槽中.40當(dāng)前40頁，總共68頁。5抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物表達(dá)在細(xì)胞表面，供CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。⑤抗原提呈(Antigenpresentation)41當(dāng)前41頁，總共68頁。2條抗原提呈途徑比較 內(nèi)源性抗原外源性抗原蛋白酶體溶酶體（酶）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

MIICCD8+Tcell(Tc)CD4+Tcells(Th)所有有核細(xì)胞專職的APCMHCII類分子腔室42當(dāng)前42頁，總共68頁。非經(jīng)典的抗原提呈途徑外源性抗原,被MHCI類分子提呈給CD8+T細(xì)胞.2.脂類抗原由CD1分子提呈CD1：類似的MHCI類分子1.

MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈43當(dāng)前43頁，總共68頁。第三部分:固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答44當(dāng)前44頁，總共68頁。固有免疫（innateimmunity）:也稱非特異性免疫（non-specificimmunity）,是生物在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過程中形成的一系列防御機(jī)制。該系統(tǒng)與生俱來，發(fā)生非特異性抗感染效應(yīng)，并清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，及參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫系統(tǒng)（innateimmunesystem）屏障組織固有免疫細(xì)胞固有免疫分子組成。45當(dāng)前45頁，總共68頁。第一節(jié)組織屏障及其作用

（一）皮膚粘膜及附屬成分的屏障作用

物理屏障:致密上皮組織，纖毛，粘液。化學(xué)屏障：皮膚、粘膜及腺體分泌溶菌酶、殺菌肽。微生物屏障：皮膚和粘膜表面的正常菌群。（二）體內(nèi)屏障

血-腦屏障：由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成。阻擋微生物和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦。嬰幼兒

血-胎屏障：由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成。防止母體病原生物進(jìn)入胎兒。妊娠早期（>3月）46當(dāng)前46頁，總共68頁。第二節(jié)固有免疫細(xì)胞

吞噬細(xì)胞（中性/單核）：樹突狀細(xì)胞：NK細(xì)胞：NKT細(xì)胞：γδT細(xì)胞：B1細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜酸/嗜堿性粒細(xì)胞47當(dāng)前47頁，總共68頁。一吞噬細(xì)胞（一）中性粒細(xì)胞----小吞噬細(xì)胞初級(jí)顆粒（溶酶體顆粒）：髓過氧化物酶、酸性磷酸酶、溶菌酶次級(jí)顆粒：堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素等。具有強(qiáng)趨化作用和吞噬功能；表面有IgGFc受體和補(bǔ)體C3b受體，調(diào)理作用。IL-1/TNFa,IL-8/-17，呼吸爆發(fā),侵潤(rùn)，中性粒細(xì)胞池“trap”（二）單核巨噬細(xì)胞----大吞噬細(xì)胞包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；溶酶體顆粒：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)粘附能力。48當(dāng)前48頁，總共68頁。（1）模式識(shí)別受體（pattern-recognitionreceptors,PRR）：指Mo/Mφ、DC等，胞膜或胞內(nèi)膜上識(shí)別病原體某些共有特定分子的受體。1）甘露糖受體（mannosereceptors,MR）：甘露糖和巖藻糖。2）清道夫受體（scavengerreceptors,SR）：乙?；兔芏戎鞍?、脂多糖、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞）3）Toll樣受體（Tolllikereceptors,TLR）：人TLR1-11,TLR1、2、4、5、6位于胞膜,TLR3、7、8、9位于胞內(nèi)膜。（*）病原相關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）:即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、高度保守的特定分子。如G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，細(xì)菌和真菌的甘露糖等。

外源性危險(xiǎn)因子：

內(nèi)源性危險(xiǎn)因子（損傷相關(guān)模式分子，damageassociatedmolecularpatterns,DAMP）：體內(nèi)損傷后產(chǎn)生的物質(zhì)。

中醫(yī)溫病學(xué)：外感發(fā)熱、內(nèi)傷發(fā)熱（清代）1.巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體

49當(dāng)前49頁，總共68頁。（2）調(diào)理性受體：1)IgGFc受體(FcγR):IgG抗體Fab段與病原結(jié)合，F(xiàn)c段與巨噬細(xì)胞表面IgGFc受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬。2)補(bǔ)體受體(C3bR/C4bR):C3b、C4b與病原結(jié)合，再與巨噬細(xì)胞表面C3bR/C4bR結(jié)合，促進(jìn)吞噬。（3）細(xì)胞因子受體：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）：巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α/β受體（MIP-1α/βR）：

IFN-γ受體、M-CSF受體、GM-CSF受體50當(dāng)前50頁，總共68頁。2.巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能

（1）清除殺傷病原體：1）氧依賴性途徑：ROI與RNI作用系統(tǒng)。反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）：呼吸爆發(fā)，氧自由基(O2-，OH-，H2O2，1O2)反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）：iNOS,NO2）氧非依賴性途徑：酸性環(huán)境、溶菌酶和防御素。3）消化和清除：吞噬溶酶體，胞吐，遞呈。（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)：MIP-1,MCP-1,IL-8/1/6…（3）殺傷靶細(xì)胞：ADCC,腫瘤/病毒感染細(xì)胞（4）加工、提呈抗原：巨噬細(xì)胞屬專職APC。（5）免疫調(diào)節(jié)：活化巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。51當(dāng)前51頁，總共68頁。二、樹突狀細(xì)胞(DC)：略52當(dāng)前52頁，總共68頁。三、自然殺傷細(xì)胞(naturekillercell,NK)是一類無需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異直接殺傷靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等）的淋巴細(xì)胞。表面標(biāo)志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+

53當(dāng)前53頁，總共68頁。（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制

1.穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素：似補(bǔ)體攻膜復(fù)合物；顆粒酶：絲氨酸蛋白酶，激活凋亡。2.Fas/FasL途徑：NK表達(dá)FasL，靶細(xì)胞Fas，3.TNF-α/TNFR-Ⅰ途徑：54當(dāng)前54頁，總共68頁。腫瘤細(xì)胞腫瘤特異性抗原Fc結(jié)合位點(diǎn)55當(dāng)前55頁，總共68頁。1.識(shí)別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體抑制性受體：MHCⅠ類分子、KIR2DL和3DL

活化性受體：多糖類抗原、KIR2DS和3DS正常生理?xiàng)l件下，抑制性受體占優(yōu)勢(shì)病理情況下，MHCⅠ類分子表達(dá)下降或缺失抑制作用（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)56當(dāng)前56頁，總共68頁。識(shí)別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體按結(jié)構(gòu)分兩類：（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）抑制性受體：KIR2DL和3DL，含酪氨酸抑制模體（基序）（ITIM）活化性受體：KIR2DS和3DS，結(jié)合DAP12，含酪氨酸活化模體（ITAM）胞內(nèi)肽短57當(dāng)前57頁，總共68頁。（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）抑制性受體：CD94-NKG2A，含ITIM活化性受體：CD94-NKG2C，結(jié)合DAP-12，含酪氨酸活化模體（ITAM）58當(dāng)前58頁，總共68頁。2.識(shí)別非HLAⅠ類分子的活化性受體（1）NKG2D：結(jié)合DAP10（含ITAM），識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的MHCI類鏈相關(guān)分子（MICA/B）（2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）：是NK特有標(biāo)志和主要活化性受體。NKp46和NKp30結(jié)合CD3ζ-ζ（含ITAM）；NKp44（活化標(biāo)志）結(jié)合DAP12（含ITAM）；59當(dāng)前59頁，總共68頁。四、NKT細(xì)胞主要分布：骨髓、肝、胸腺表面標(biāo)志：CD56+（小鼠NK1.1），TCR-CD3復(fù)合體CD4-CD8-，少數(shù)CD4+NKT細(xì)胞的特點(diǎn)：1TCR表達(dá)低，缺乏多樣性2識(shí)別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原3不受MHC限制功效：1分泌穿孔素，或通過Fas/FasL途徑，殺傷靶細(xì)胞2分泌IL-4，Th0—Th23分泌IFN-γ和IL-12，Th0—Th14分泌MCP-1α，MIP-1β60當(dāng)前60頁，總共68頁。五、γδT細(xì)胞

TCR由γ鏈和δ鏈組成，缺乏多樣性，并與CD3組成復(fù)合物。多為CD4-CD8-，少數(shù)CD8+

分布：胃/呼吸道/沁尿生殖道的粘膜和皮下組織，占外周血CD3+T細(xì)胞0.5~1%，

識(shí)別抗原：HSP，CD1分子提呈的脂類抗原，某些病毒蛋白及細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原。

作用：發(fā)揮早期非特異性免疫，具抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。

61當(dāng)前61頁，總共68頁。六、B-1細(xì)胞1.分布與特點(diǎn)表面標(biāo)志為CD5+，mIgM+，具自我更新能力的B細(xì)胞亞群，參與早期抗感染和維持自穩(wěn)的作用。分布：胸腔、腹腔和腸壁的固有層識(shí)別的抗原：某些細(xì)菌共有的多糖抗原和變性的自身抗原。2.B1細(xì)胞免疫應(yīng)答特點(diǎn)：1）無再次應(yīng)答，抗體親和力低，無類別轉(zhuǎn)換；2）無免疫記憶。62當(dāng)前62頁，總共68頁。七、其他固有免疫細(xì)胞肥大細(xì)胞：分布：皮膚、呼吸道、胃腸道粘膜，血管壁

表面受體：PRR，過敏毒素C3a/C5a受體，IgEFc受體脫顆粒，炎癥介質(zhì)/促炎細(xì)胞因子抗感染/抗腫瘤，Ⅰ型超敏反應(yīng)嗜堿性粒細(xì)胞：高親和力IgEFc受體，介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞：趨化作用、吞噬殺菌作用