慢性乙型肝炎的一線(xiàn)治療選擇演示文稿

慢性乙型肝炎的一線(xiàn)治療選擇演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共42頁(yè)。（優(yōu)選）慢性乙型肝炎的一線(xiàn)治療選擇當(dāng)前2頁(yè)，總共42頁(yè)。證據(jù)分級(jí)（取自GRADE系統(tǒng)）注釋符號(hào)證據(jù)等級(jí)

高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果對(duì)目前療效的評(píng)估幾乎無(wú)影響A

中等質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能改變目前對(duì)

療效的評(píng)估B

低或非常低質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能對(duì)目前的療效評(píng)估產(chǎn)生重要影響。目前的療效評(píng)估均不確定C建議等級(jí)

強(qiáng)烈建議影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、假設(shè)的患者轉(zhuǎn)歸及治療費(fèi)用1

較弱建議首選方案及價(jià)值可變性大，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費(fèi)用更高或資源消耗更多2當(dāng)前3頁(yè)，總共42頁(yè)。1992

干擾素alfa-2b被批準(zhǔn)用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準(zhǔn)

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個(gè)被批準(zhǔn)用于HBV治療的核苷類(lèi)似物2006

替比夫定被批準(zhǔn)用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準(zhǔn)用于HBV治療當(dāng)前4頁(yè)，總共42頁(yè)。治療目標(biāo)通過(guò)防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡來(lái)改善生活質(zhì)量和生存率EASL當(dāng)前5頁(yè)，總共42頁(yè)。治療目標(biāo)為達(dá)到治療目標(biāo)

持續(xù)抑制HBV復(fù)制

（B1）慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)度的降低可減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險(xiǎn)無(wú)肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度較輕EASL當(dāng)前6頁(yè)，總共42頁(yè)。治療適應(yīng)證HBeAg陽(yáng)性和陰性患者相同基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示≥MetavirA2F2EASL當(dāng)前7頁(yè)，總共42頁(yè)。治療適應(yīng)證：

APASL指南一線(xiàn)治療原則HBeAg陽(yáng)性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽(yáng)性）0HBeAg陰性個(gè)體治療取決于疾病嚴(yán)重程度、有無(wú)復(fù)發(fā)史、

肝功能、藥物起效時(shí)間、耐藥性、不良反應(yīng)、

治療費(fèi)用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.當(dāng)前8頁(yè)，總共42頁(yè)。治療適應(yīng)證：

EASL指南一線(xiàn)治療原則HBeAg陽(yáng)性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)0HBeAg陰性應(yīng)選擇最強(qiáng)效且耐藥性最理想的藥物給予一線(xiàn)單藥治療治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國(guó)現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.當(dāng)前9頁(yè)，總共42頁(yè)。免疫耐受期的HBeAg陽(yáng)性患者：絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無(wú)可疑肝病及肝病家族史無(wú)需立即開(kāi)始治療必須進(jìn)行隨訪(fǎng)輕度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，組織學(xué)<A2F2無(wú)需立即開(kāi)始治療EASL治療適應(yīng)證需要進(jìn)行隨訪(fǎng)的患者當(dāng)前10頁(yè)，總共42頁(yè)。治療終點(diǎn)治療：必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)的低限（10~15IU/mL）確保抑制病毒復(fù)制，以獲得生物化學(xué)、組織學(xué)改善，防止發(fā)生并發(fā)癥EASL當(dāng)前11頁(yè)，總共42頁(yè)。抗病毒藥物、應(yīng)答及研究結(jié)果干擾素核苷（酸）類(lèi)似物當(dāng)前12頁(yè)，總共42頁(yè)。干擾素（IFN）首個(gè)被批準(zhǔn)用于CHB治療的藥物有效抑制HBV復(fù)制，并誘導(dǎo)肝病緩解聚乙二醇干擾素

（2005批準(zhǔn)）給藥方案更加方便治療1年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率最高療效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.當(dāng)前13頁(yè)，總共42頁(yè)。IFN治療：優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)無(wú)耐藥性療程確定應(yīng)答持久缺點(diǎn)不良反應(yīng)常見(jiàn)注射給藥僅少部分患者應(yīng)答低病毒載量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.當(dāng)前14頁(yè)，總共42頁(yè)?？诜共《舅幬锏淖饔煤塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物單藥治療是目前多數(shù)患者的首選與IFN不同，核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥，且?guī)缀鯚o(wú)不良反應(yīng)但是，第一代核苷類(lèi)似物治療有發(fā)生耐藥的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.當(dāng)前15頁(yè)，總共42頁(yè)?，F(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類(lèi)阿德福韋替諾福韋核苷酸類(lèi)ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.當(dāng)前16頁(yè)，總共42頁(yè)。目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽(yáng)性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測(cè)方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待

患者比例（%）治療1年時(shí)當(dāng)前17頁(yè)，總共42頁(yè)。目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽(yáng)性患者的HBe血清轉(zhuǎn)換率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測(cè)方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待患者比例（%）治療1年時(shí)當(dāng)前18頁(yè)，總共42頁(yè)。目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測(cè)方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待患者比例（%）治療1年時(shí)當(dāng)前19頁(yè)，總共42頁(yè)。

初治患者HBV耐藥的累計(jì)發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪(fǎng)終點(diǎn)累計(jì)發(fā)生率（%）當(dāng)前20頁(yè)，總共42頁(yè)。治療策略當(dāng)前21頁(yè)，總共42頁(yè)。三種選擇療程確定的Peg-IFN治療療程確定的NUC治療NUC長(zhǎng)期治療EASL當(dāng)前22頁(yè)，總共42頁(yè)。療程確定的Peg-IFN治療IFN治療的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：Peg-IFN治療48周HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的機(jī)會(huì)最大（±HBeAg陰性患者獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答的機(jī)會(huì)最大）：高ALT基線(xiàn)水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL當(dāng)前23頁(yè)，總共42頁(yè)。療程確定的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時(shí)間，因此治療前尚無(wú)法確定療程HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換多見(jiàn)于：高ALT基線(xiàn)水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL當(dāng)前24頁(yè)，總共42頁(yè)。核苷類(lèi)似物的選擇選擇最強(qiáng)效且耐藥基因屏障最高的藥物替諾福韋或恩替卡韋發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長(zhǎng)治療6~12（更好）個(gè)月當(dāng)前25頁(yè)，總共42頁(yè)。NUC長(zhǎng)期治療適應(yīng)證：未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者當(dāng)前26頁(yè)，總共42頁(yè)。NUC長(zhǎng)期治療無(wú)論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)低限的最佳方案對(duì)于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢(shì)有專(zhuān)家建議初始聯(lián)合治療可用于：高HBVDNA基線(xiàn)水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者）

NB:NUC長(zhǎng)期聯(lián)合治療的安全性尚未知，且費(fèi)用昂貴當(dāng)前27頁(yè)，總共42頁(yè)。恩替卡韋：核苷類(lèi)似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）當(dāng)前28頁(yè)，總共42頁(yè)。恩替卡韋：核苷類(lèi)似物初治患者治療6年

累積耐藥發(fā)生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累積耐藥發(fā)生率（%）當(dāng)前29頁(yè)，總共42頁(yè)。替諾福韋：HBeAg陽(yáng)性患者治療96周時(shí)

HBVDNA檢測(cè)不到*（ITT）雙盲隨機(jī)治療96周時(shí)

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%開(kāi)放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線(xiàn),N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基線(xiàn),N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%繼續(xù)TDF治療HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治療時(shí)間（周）當(dāng)前30頁(yè)，總共42頁(yè)。替諾福韋：HBsAg消失的累計(jì)發(fā)生率**Kaplan-Meier分析治療96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672雙盲隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)記TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治療時(shí)間（周）累計(jì)發(fā)生率的函數(shù)評(píng)價(jià)當(dāng)前31頁(yè)，總共42頁(yè)。替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時(shí)

HBVDNA檢測(cè)不到*（ITT）治療96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672雙盲隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線(xiàn),N=250→96周,N=234ADV→TDF,基線(xiàn),N=125→96周,N=122~89%繼續(xù)TDF治療MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治療時(shí)間（周）當(dāng)前32頁(yè)，總共42頁(yè)。治療失敗原發(fā)無(wú)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答病毒反跳HBV耐藥EASL當(dāng)前33頁(yè)，總共42頁(yè)。替比夫定治療慢性乙型肝炎：證據(jù)研究設(shè)計(jì)——關(guān)鍵性試驗(yàn)效果安全性耐藥性應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素亞組分析證據(jù)的質(zhì)量建議當(dāng)前34頁(yè)，總共42頁(yè)。血清中HBVDNA：PCR陰性時(shí)間HBVDNA：

連續(xù)的PCR未檢測(cè)到100908070605040302010001481216202428323640444852治療時(shí)間（周）替比夫定eAg陰性拉米夫定

eAg陰性替比夫定eAg陽(yáng)性拉米夫定

eAg

陽(yáng)性百分比當(dāng)前35頁(yè)，總共42頁(yè)。24周時(shí)病毒抑制的程度影響了第52周時(shí)的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合HBeAg陽(yáng)性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg陰性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平當(dāng)前36頁(yè)，總共42頁(yè)。替比夫定：EASL建議替比夫定是一種強(qiáng)效的HBV抑制劑，但是由于其較低的耐藥基因屏障，故在復(fù)制基線(xiàn)水平較高及接受治療24周后檢測(cè)到HBVDNA（A1）的患者中觀察到了較高的耐藥發(fā)生率。