徳素治療小兒病毒性肺炎

一、小兒呼吸系統(tǒng)常見病毒對

干擾素的敏感性研究當(dāng)前1頁，總共39頁。

定義：是機(jī)體受到病毒感染時(shí)，免疫細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白?！磻?yīng)性產(chǎn)物什么是干擾素？體內(nèi)天然存在的細(xì)胞因子生物學(xué)作用：抗病毒免疫調(diào)節(jié)其他功能特點(diǎn)：廣譜性當(dāng)前2頁，總共39頁。小兒呼吸系統(tǒng)感染常見病毒急性上呼吸道感染：RV、RSV、FluV、paraFluV、ADV急性支氣管炎：RV、RSV、FluV、paraFluV、ADV毛細(xì)支氣管炎：RSV、paraFluV、ADV支氣管肺炎：RSV、ADV、FluV、paraFluV當(dāng)前3頁，總共39頁。病毒細(xì)胞IC50TIRSVHep-210.4ng/ml>70754副流感病毒MDCK4.8μg/ml>160冠狀病毒HELA3.7μg/ml>128鼻病毒預(yù)防HELA31.2μg/ml>32治療HELA250μg/ml>4首都兒研所病毒室錢淵教授“干擾素1b對呼吸系統(tǒng)常見病毒抑制作用研究報(bào)告”不同病毒對干擾素1b的敏感性當(dāng)前4頁，總共39頁。不同病毒對干擾素的敏感性病毒細(xì)胞IC50TI柯薩奇B1Vero0.1g/ml>192B3Vero0.1g/ml>192流感病毒甲型MDCK0.03g/ml>250乙型MDCK10.0μg/ml>20敏感性受細(xì)胞影響，F(xiàn)L細(xì)胞：CoxB4CoxB1CoxB5=CoxB6CoxB2CoxB3對腺病毒的敏感性較弱：AD3AD7dAD7b[1]HaydenFG，etal．NewEnglJMed.

1986,314(2):71．[2]MerlganTC，eIa1．Lancet.1973，1:563．當(dāng)前5頁，總共39頁。三運(yùn)德素I期臨床報(bào)告當(dāng)前6頁，總共39頁。臨床前研究—?jiǎng)游锇踩詿o致死劑量；單次注射3800倍臨床用量未見異常癥狀；1.5μg/kg噴霧劑連續(xù)用藥1月對鼻咽部及呼吸道粘膜無刺激作用，無組織病理學(xué)異常，未見全身不良反應(yīng)和生化學(xué)異常。當(dāng)前7頁，總共39頁。國內(nèi)唯一的干擾素兒科應(yīng)用臨床批件用藥途徑：

1.霧化吸入

2.肌肉注射運(yùn)徳素治療小兒病毒性肺炎的臨床研究

當(dāng)前8頁，總共39頁。給藥方法：肌注當(dāng)前9頁，總共39頁?！驹囼?yàn)?zāi)康摹靠疾旒∽⑦\(yùn)德素在小兒體內(nèi)的安全性，為臨床給藥方案及劑量提供依據(jù)?！臼茉噷ο蟆?4例病毒性肺炎恢復(fù)期患兒（3個(gè)月-5歲）。各項(xiàng)健康檢查合格者?！臼茉噭┝考胺纸M】單次給藥組0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次，肌內(nèi)注射；分為5組，N=18例；多次給藥組1.5μg/kg·次，qd，連續(xù)7天，肌內(nèi)注射；N=6例；肌注運(yùn)徳素I期臨床試驗(yàn)【觀察時(shí)限】單次給藥組給藥后觀察至24h；多次給藥組觀察至第8天；中國新藥雜志2011年第20卷第23期當(dāng)前10頁，總共39頁。18名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男6名，女12名。用藥前一般情況良好，用藥后無一例出現(xiàn)異常體征。結(jié)果當(dāng)前11頁，總共39頁。當(dāng)前12頁，總共39頁。當(dāng)前13頁，總共39頁。當(dāng)前14頁，總共39頁。肌注I期---結(jié)論小兒肌內(nèi)注射運(yùn)德素（重組人干擾素α1b注射液）在2.0μg/kg/次

范圍內(nèi)是安全的，人體耐受性良好，無明顯毒副作用；運(yùn)德素肌內(nèi)注射推薦劑量為1.0μg/kg/次.中國新藥雜志2011年第20卷第23期當(dāng)前15頁，總共39頁。給藥方法：霧化吸入當(dāng)前16頁，總共39頁。

試驗(yàn)?zāi)康氖茉噷ο蠼o藥方法觀察方法考察氣泵霧化吸入運(yùn)德素在小兒體內(nèi)的安全性，為臨床給藥方案及劑量提供依據(jù)。24例病毒性肺炎恢復(fù)期患兒（3個(gè)月-5歲）。各項(xiàng)健康檢查合格者。將藥液溶于生理鹽水至總體積5ml，調(diào)節(jié)氣泵流量，使全部藥液在20-30分鐘內(nèi)吸完。（儀器：百瑞噴霧器氣泵）霧化吸入運(yùn)徳素I期臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn)給藥前、后24h測定血尿常規(guī)；給藥后0.5、1、3、6、10、24h體溫、呼吸、血壓、脈搏及鼻粘膜檢查；隨時(shí)記錄全身及血液系統(tǒng)反應(yīng)等。1、抗生素過敏者；2、癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；3、有心肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。?、正參加其他臨床試驗(yàn)者。當(dāng)前17頁，總共39頁。受試劑量及分組多次給藥組1.5μg/kg·次，每日2次，間隔6h，連續(xù)7天；（已完成）單次給藥組低劑量組0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次（已完成）單次給藥組高劑量組2μg/kg·次—5.0μg/kg·次（未完成）當(dāng)前18頁，總共39頁。18名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男6名，女12名。用藥前一般情況良好，用藥后無一例出現(xiàn)異常體征。結(jié)果當(dāng)前19頁，總共39頁。受試者給藥前后生命體征分析當(dāng)前20頁，總共39頁。給藥前后血液生化檢查當(dāng)前21頁，總共39頁。高劑量組給藥前后體溫變化當(dāng)前22頁，總共39頁。試驗(yàn)前后尿，大便常規(guī)檢查結(jié)果試驗(yàn)前和試驗(yàn)結(jié)束后第二天均進(jìn)行尿，大便常規(guī)檢測。所有受試患兒尿常規(guī)指標(biāo)無異常改變。大便進(jìn)行外觀及顯微鏡檢查均顯示正常。未見其他不良事件發(fā)生。與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)單次和連續(xù)多次霧化吸入重組人干擾素α1b的30例小兒病毒性肺炎恢復(fù)期患兒均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，與藥物有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未見異常。當(dāng)前23頁，總共39頁。霧化吸入I期---結(jié)論運(yùn)德素霧化吸入治療小兒病毒性肺炎，最高達(dá)到4μg/kg/次劑量，無不良反應(yīng)發(fā)生。肌內(nèi)注射運(yùn)德素1.5μg/kg.次，每日1次，連續(xù)7天，無不良反應(yīng)發(fā)生；霧化吸入運(yùn)德素連續(xù)7天，1.5μg/kg·次，每日2次，無不良反應(yīng)發(fā)生。當(dāng)前24頁，總共39頁。四運(yùn)德素霧化吸入抗RSV感染藥效學(xué)報(bào)告當(dāng)前25頁，總共39頁。

實(shí)驗(yàn)主要材料和動(dòng)物RSV-Long株Hep-2細(xì)胞株運(yùn)德素利巴韋林實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：BALB/c小鼠當(dāng)前26頁，總共39頁。

實(shí)驗(yàn)步驟

感染模型制備乙醚麻醉小鼠小鼠滴鼻當(dāng)前27頁，總共39頁。

實(shí)驗(yàn)步驟

分組及給藥A組生理鹽水對照組

B組運(yùn)德素治療組

C組利巴韋林治療組

D組運(yùn)德素+利巴韋林治療組

當(dāng)前28頁，總共39頁。

實(shí)驗(yàn)步驟

肺組織標(biāo)本處理五只小鼠左肺送光鏡觀察右肺送電鏡觀察病理形態(tài)學(xué)觀察計(jì)算PS積分當(dāng)前29頁，總共39頁。實(shí)驗(yàn)步驟

支氣管肺泡灌洗液處理

5只小鼠支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類

RSV實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR測定

當(dāng)前30頁，總共39頁。觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)肉眼觀察肺組織病理變化

支氣管肺泡灌洗液

光鏡病理形態(tài)學(xué)電鏡下肺組織改變

白細(xì)胞計(jì)數(shù)RSV實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR測定

當(dāng)前31頁，總共39頁。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（一）肉眼觀察小鼠表現(xiàn)當(dāng)前32頁，總共39頁。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（二）A：生理鹽水對照組B：運(yùn)德素治療組；

C：利巴韋林治療組D：運(yùn)德素+利巴韋林治療組

(HE,×400)當(dāng)前33頁，總共39頁。肺組織的PS積分比較注：1）與A組比較，P＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果（三）

PS積分計(jì)算方法0分：5個(gè)視野中均無肺泡壁增厚者1分:1個(gè)視野中出現(xiàn)肺泡壁增厚者2分:2個(gè)視野中出現(xiàn)肺泡壁增厚者3分:3個(gè)以上視野出現(xiàn)肺泡壁增厚者當(dāng)前34頁，總共39頁。A：生理鹽水對照組B：運(yùn)德素治療組小鼠肺組織電鏡病理學(xué)檢查(×20000)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（四）當(dāng)前35頁，總共39頁。BALF白細(xì)胞計(jì)數(shù)及亞類分類計(jì)數(shù)注：1）與A組比較，2）與C組比較，P均＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果（五）當(dāng)前36頁，總共39頁。RSV實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)PCR測定值注：1）與A組比較，2）與C組比較，