原發(fā)性醛固酮增多癥講課 賈海燕

原發(fā)性醛固酮增多癥

（2008年原醛癥指南推薦）河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科賈海燕病例1患者男性48歲主訴：血壓高3年，乏力半年現(xiàn)病史：3年前，體檢時發(fā)現(xiàn)血壓升高，當時血壓150/100mmHg。無頭暈、頭痛等不適。后多次測血壓均高，長期口服硝苯地平治療，血壓控制在130-150/80-90mmHg。半年前，患者無明顯原因感全身乏力，從未出現(xiàn)周期性癱瘓等癥狀來院就診。測血壓140/90mmHg，血鉀2.5mmol/L。給予口服氯化鉀治療，癥狀逐漸減輕，但患者未堅持口服氯化鉀，未復查。10d前，復查血鉀2.8mmol/L，血壓140/90mmHg。既往史：體健，無其他病史，少量飲酒，吸煙20年，20支/天。入院后檢查24小時尿鉀58.8nmol/l。血管彩超：雙腎動脈未見異常。腎上腺CT示：左側腎上腺腺瘤可能性大。臥位立位腎素0.12（0.07-1.51）0.51（0.33-5.15）血管緊張素II42.3（15-97）25.6（19-115)醛固酮899(60-173）1405（65.2-295.7）入院后治療入院后給予拜新同30mgqd，靜脈給予氯化鉀、口服枸櫞酸鉀補鉀治療，血壓控制在150/90mmHg左右，但血鉀一直未補至正常。泌尿外科手術治療，手術確診：腎上腺腺瘤。術后血鉀很快正常，未用降壓藥血壓正常，術后半年未復發(fā)。病例2患者，女性，36歲。主訴：血壓高6年，乏力5年。6年前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，自測血壓140/90mmHg，未予重視，未監(jiān)測血壓。5年前因“呼吸道感染、乏力”到當?shù)蒯t(yī)院就診，發(fā)現(xiàn)血鉀降低（數(shù)值不祥），予對癥治療，癥狀緩解；逐漸出現(xiàn)口干，飲水量2-2.5L/日，排尿2-3L/日。3年前到當?shù)鼐歪t(yī)，測血壓150/90mmHg，血鉀2.3mmol/l，24小時尿鉀62.37mmol，空腹狀態(tài)下測血皮質(zhì)醇359.60nmol/l，醛固酮122.39pg/ml，腎上腺CT平掃：“1、左腎上腺囊腫，2、雙腎髓質(zhì)區(qū)鈣化，右腎囊腫”，診斷為“醛固酮增多癥”，給予靜脈補鉀治療，低血鉀不易糾正。病程中間斷服用“珍菊降壓片1片2/日”，血壓波動在130-140/80-90mmHg；多于勞累后出現(xiàn)臉麻、手麻、雙下肢無力，自行服用“氯化鉀緩釋片3-4片，1.5g-2g/次，2/日”，癥狀可緩解，未監(jiān)測血鉀?；颊呷朐簳r精神狀態(tài)一般，體力下降，食欲、睡眠可，體重無明顯變化，大便正常，夜尿3次/晚。既往史無特殊，有高血壓病、糖尿病家族史。查體

血壓：155/90mmHg，BMI：24.1㎏/m2，腰臀比：0.91。心肺腹查體無異常，雙下肢無水腫，右下肢肌力4級。輔助檢查

1、血鉀1.84mmol/L，復查2.29mmol/L,24小時尿鉀68.40mmol；2、血氣分析示：PH值7.401、氧分壓91.8mmHg、二氧化碳分壓37.2mmHg、實際碳酸氫根22.6mmol/L、氧飽和度97.3%.3、75gOGTT試驗：5、臥立位試驗

6、鹽水輸注試驗：

腎上腺CT：6、左側腎上腺外側肢見直徑約25mm結節(jié)灶，密度均勻，邊緣清晰，平均CT值約為-3HU，增強后，均勻中度強化，皮質(zhì)期及髓質(zhì)期CT值約為53及25HU。印象：左腎上腺外側肢多血供結節(jié)，考慮腺瘤可能性大。診斷思路患者為青年女性，以血壓升高起病，血壓呈輕中度持續(xù)性升高，病程中出現(xiàn)乏力、口干、夜尿增多，多次查血鉀降低，尿鉀升高，支持腎性失鉀；血氣分析提示代償性代謝性堿中毒；臥立位實驗示臥位低腎素活性、高醛固酮，立位后醛固酮輕度下降，立位醛固酮/腎素比值為83.9；鹽水輸注實驗：基礎醛固酮水平升高，腎素活性被抑制，鹽水輸注后血清醛固酮未被抑制到277pmol/L以下；F-ACTH水平不高，節(jié)律存在，可除外Cushing綜合征；腎上腺CT示低密度占位，中度均勻強化；因此，診斷原發(fā)性醛固酮增多癥—醛固酮瘤（左）明確。長期腎性失鉀、細胞內(nèi)鉀丟失可損害胰島B細胞功能，胰島素分泌減少，作用減弱，引起糖耐量減低，甚至糖尿病。診斷1、原發(fā)性醛固酮增多癥—醛固酮瘤（左）；2、糖耐量減低。治療給予螺內(nèi)酯40mg3/日；氯化鉀1g，4/日，口服；轉泌尿外科，術前查血鉀3.81mmol/L,行后腹腔鏡左腎上腺占位切除術，術后停螺內(nèi)酯及口服補鉀，監(jiān)測血壓110-120/80mmHg，血鉀4.44mmol/L,二氧化碳20.7mmol/L；病理回報：灰黃色脂肪組織一塊，切面見金黃色結節(jié)，大小約3x3x2.2cm，腫物切面金黃色，質(zhì)中，表面光滑，有完整包膜。印象：（左）腎上腺皮質(zhì)腺瘤。隨診3個月后隨訪：血壓、血鉀均恢復正常。原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)定義：是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過量的醛固酮而導致腎素、血管緊張素系統(tǒng)受抑制，表現(xiàn)出以高血清醛固酮水平和低血漿腎素活性為主要特征，以高血壓伴或不伴低血鉀、肌無力、多尿為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。定義具備以下特點的一組綜合征血醛固酮的不適當升高相對獨立于RAAS系統(tǒng)的調(diào)控不被鹽負荷所抑制

流行病學新進展患病情況既往認為輕到中度高血壓中低于1%目前證據(jù)顯示：1、高血壓病人中原醛癥約占10%（歐美）最近的大型臨床研究結果為4.5%2、亞洲人群方面，該數(shù)字約為5%（新加坡）PA的流行病學低血鉀在PA中并不多見近期的研究證實：只有較少數(shù)的患者存在低鉀，病情嚴重者容易發(fā)生低鉀半數(shù)的APA和約17%的IHA患者有低鉀因此低鉀不是診斷PA的必要條件，其敏感性較低，PA中低鉀的陽性率也較低RossiGP,

etc.Aprospectivestudyoftheprevalenceofprimaryaldosteronismin1,125hypertensivepatients.JAmCollCardiol,200648:2293–2300RossiGP,Renaldamageinprimaryaldosteronism:resultsofthePAPYStudy.Hypertension，200648:232–238

需要停用一切影響鉀的藥物，反復測量。如果在血鉀＜3.5mmol/L，24h尿鉀＞25mmol/L,診斷為腎性失鉀。尿中丟失H+及H+向細胞內(nèi)轉移導致代謝性堿中毒。排除原醛排除原醛否是是否計劃手術腎上腺靜脈采血AVS鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療腹腔鏡手術雙側病變單側病變--應用ARR（醛固酮/腎素比值）篩查確證試驗腎上腺CT高風險人群++原醛癥診療流程高風險人群：①年齡較輕（≤50歲）、病情較重（收縮壓≥160和/或舒張壓≥100mmHg）或療效較差的高血壓者；②降壓藥治療效果很差的高血壓；③高血壓伴低血鉀，或伴明顯肌無力與周期性癱瘓；④低腎素型高血壓伴高醛固酮血癥；⑤高血壓伴多尿或堿血癥；⑥腎上腺意外瘤伴高血壓。血漿醛固酮/腎素比值（ARR）作為篩查手段，ARR優(yōu)于血鉀、血漿醛固酮濃度或血漿腎素濃度/活性ARR的應用大大提高了PA的診出率藥物、采血時間、體位等多個因素影響ARR值及其敏感性和特異性若ARR值與臨床考慮不符合，應重復測量藥物對ARR的影響藥物對醛固酮的影響對腎素的影響對ARR的影響Β受體阻滯劑↓↓↓↑（假陽性）中樞性α受體阻滯劑可樂定、α甲基多巴↓↓↓↑（假陽性）NSAID↓↓↓↑（假陽性）保鉀利尿藥↑↑↑↓（假陰性）排鉀利尿藥→↑↑↑↓（假陰性）ACEI↓↑↑↓（假陰性）ARB↓↑↑↓（假陰性）二氫吡啶類Ca通道拮抗劑→↓↑↓（假陰性）腎素抑制劑↓↑↓↑（假陽性）↓（假陰性）其他因素對ARR的影響對醛固酮的影響對腎素的影響對ARR的影響血鉀狀態(tài)低血鉀鉀負荷↓↑→↑→↓↓（假陰性）↑（假陽性）鈉的攝入限制負荷↑↓↑↑↓↓↓（假陰性）↑（假陽性）年齡的增長↓↓↓↑（假陽性）腎功能不全→↓↑（假陽性）PHA-2*→↓↑（假陽性）妊娠↑↑↑↓（假陰性）腎血管性高血壓↑↑↑↓（假陰性）惡性高血壓↑↑↑↓（假陰性）*假性醛固酮減少癥Ⅱ型對ARR的影響較少的藥物藥物分類常規(guī)用量備注維拉帕米緩釋片非二氫吡啶類Ca通道拮抗劑90-120mgbid可與α腎上腺素受體阻滯劑聯(lián)用

特拉唑嗪α腎上腺素受體阻滯劑

1-2mgqd監(jiān)測體位性低血壓派唑嗪α腎上腺素受體阻滯劑0.5-1mgbid-tid監(jiān)測體位性低血壓肼屈嗪α腎上腺素受體阻滯劑10-12.5bid先用維拉帕米以減少反射性心動過速起始低劑量喹唑嗪α腎上腺素受體阻滯劑1-2mgqd↑（假陽性）α腎上腺素受體阻滯劑用量均可按需調(diào)整操作流程術前準備：停用明顯影響ARR的藥物4周以上，包括：螺內(nèi)酯、阿米洛利、依普利酮、氨苯蝶啶、排鉀利尿藥、甘草提取物、煙草如有必要，可進一步停用影響ARR的其他藥物2周：β受體阻滯劑、NSAID、中樞性α受體阻滯劑、ACEI、ARB、二氫吡啶類Ca通道拮抗劑可使用維拉帕米、特拉唑嗪、肼屈嗪、派唑嗪、喹唑嗪等控制血壓

糾正低血鉀，不限制鈉攝入停用口服避孕藥操作流程采血條件：病人晨起后至少2小時，期間保持坐、站立位，采血前坐位5-15分鐘小心采血，避免溶血室溫下保存，迅速送檢，優(yōu)先處理。低溫保存將提高腎素活性

ARR的界值采取不同的界值將產(chǎn)生不同的敏感性和特異性界值的選擇也受采血體位、時間影響不同的醫(yī)療中心所采用的檢測方法不一致，難以統(tǒng)一界值由于ARR測定相對簡單，為避免漏診，應考慮提高敏感性為主綜合指南、我國相關研究結果及我院檢測方法，建議：

ARR=PAC（ng/dL）/PRA（ng/mL/h）

ARR>30為陽性，敏感性約94%，特異性70%

確證試驗

對初篩陽性的病人明確診斷，以排除ARR假陽性，避免病人接受不必要的有創(chuàng)性檢查及治療。確證試驗鹽水輸注試驗口服鈉鹽負荷試驗氟氫可的松抑制試驗卡托普利試驗暫無證據(jù)表明，某一試驗的效能優(yōu)于他任一試驗。

生理鹽水輸注試驗方法：試驗前平臥至少1h，早上8:00-9:30開始，4h內(nèi)輸入生理鹽水2L，抽取0h和4h的Ald，PRA，皮質(zhì)醇，血鉀，全程監(jiān)測患者血壓和心率結果解釋：輸注生理鹽水后，Ald＜5ng/dl者，PA可能性小

Ald＞5ng/dl者，PA可能性大

Ald介于5~10ng/dl者，不確定注：嚴重高血壓，腎功不全，心功不全，心律失常及嚴重低鉀者禁做

口服鈉負荷試驗方法：鈉鹽攝入＞200mmol/d（6g/d）連續(xù)3天,以24h尿鈉來證實，同時應用氯化鉀緩蝕劑使血鉀保持在正常水平，測定3d-4d時的24h尿Ald水平結果解釋：尿Ald＜10μg/24h（27.7nmol/d），并排除腎臟疾病后，PA的可能性較小尿Ald＞12μg/24h（33.3nmol/d）MayoClinic

或尿Ald＞14μg/24h（38.8nmol/d）ClevelandClinic則PA可能性很大注：嚴重高血壓，腎功不全，心功不全，心律失常及嚴重低鉀者禁做氟氫可的松抑制試驗方法：氟氫可的松0.1mgq6hpo共4d，口服KCl緩釋片，每天監(jiān)測4次血鉀，使血鉀接近4.0mmol/L；鈉鹽攝入30mmol/L，使尿鈉維持在至少3mmol/kg體重，于第4天的上午10:00坐位，取血測PRA及Ald，并測7:00和10:00的血漿皮質(zhì)醇結果解釋：第4天時，若10:00的腎素PRA＜1ng/ml.h，并在排除ACTH影響后，10:00血漿皮質(zhì)醇的水平小于7:00，在此前提下，10:00的Ald＞6ng/dl，則可確診PA氟氫可的松抑制試驗優(yōu)點：本法最敏感減少了非腎素原因引起的Ald的變化考慮到了血鉀這個影響因素操作比較安全缺點試驗進行起來比較繁瑣卡托普利試驗操作流程：口服卡托普利25-50mg，保持坐位或站立位1個小時以上于口服藥物當時及其后1或2小時采血測醛固酮及腎素試驗期間停用對RAAS系統(tǒng)有影響的藥物陽性界值：指南：醛固酮下降少于30%，腎素仍被抑制國內(nèi)報道：醛固酮>15ng/mL

特異性91%-100%，敏感性71%-10%

應綜合考慮醛固酮和腎素，并結合臨床腎上腺CT的作用初步分型（醛固酮瘤APA/特醛IHA/增生）初步判斷病變位置（單側/雙側）定位腎上腺靜脈（尤其是右側腎上腺靜脈出口）發(fā)現(xiàn)直徑大于3cm的占位（可能是惡性腫瘤）

腎上腺CT的局限性小醛固酮瘤誤判為特醛易漏診直徑＜1cm的醛固酮瘤APACT所見的醛固酮瘤APA可能是特醛IHA無法鑒別醛固酮瘤APA與無功能腺瘤與金標準AVS符合率僅五成左右MRI不優(yōu)于CT，不推薦腎上腺靜脈采血AVS通過介入手段，直接從左右腎上腺靜脈采血，測定醛固酮濃度，以判斷過量的醛固酮分泌來自哪一側。直接指導手術減少誤診，避免不必要或錯誤的手術指南建議，對所有計劃或要求手術治療的病人，均應性AVS其他的試驗體位激發(fā)試驗醛瘤PA不升高，特醛PA升高明顯，但兩者也有重疊。無法判斷病變部位。18-羥皮質(zhì)酮醛固酮瘤升高明顯，IHA升高不明顯。無法判斷病變部位。發(fā)射碘膽固醇腎上腺掃描分辨率不高，已逐漸停用

其他的試驗基因檢測皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥GRA年輕病變，確證PA年齡＜20歲家族中有PA患者或早發(fā)腦血管意外（＜40歲）

腹腔鏡手術針對單側病變單側APA，單側IHA或單側腎上腺增生一般采用單側腎上腺全切術部分切除術可能遺留病灶

手術可治愈或改善各種癥狀，減少藥物的使用術前應控制血壓及糾正低血鉀；常需加用螺內(nèi)酯

藥物治療針對雙側病變、不愿意或不耐受手術者根據(jù)實際情況選用或聯(lián)用螺內(nèi)酯、阿米洛利、依普利酮以及其他的降壓藥物注意不良反應建議對GRA采用小劑量長效激素抑制ACTH避免過渡治療新型醛固酮合成酶尚在試驗當中

病例3患者，男性，31歲。主訴：多飲、多尿10年余，發(fā)現(xiàn)血鉀低伴發(fā)作性四肢軟癱1年。10年始出現(xiàn)多飲、多尿，日飲水約4000ml，夜尿2-3次/晚，未診。4年前先后兩次出現(xiàn)晨起后四肢軟癱，無明顯誘因，靜脈補鉀癥狀可緩解。后一直口服氯化鉀片1.5g3/日，血鉀波動在2.0-3.3mmol/L。3年就診，化驗血鉀3.30mmol/L，氯化物107.6mmol/L；24h尿鉀69.3mmol/24h。病程中無口干、眼干；無怕熱、心悸、多汗、易饑、多食。無皮膚變薄、色素沉著；無面部毳毛增多、向心性肥胖、滿月臉、水牛背、痤瘡、紫紋等。無食用棉籽油史。

查體

血壓：130/70mmHg，BMI：21.9kg/m2

發(fā)育正常，甲狀腺未捫及。心肺聽診無明顯異常，腹部無陽性體征，病理征未引出。輔助檢查⑴血、尿、便常規(guī)正常；糖化血紅蛋白、肝腎功能正常；凝血功能、腫瘤指標、血清四項均正常；性腺五項、甲功七項、ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律均正常。⑵多次查血鉀，波動于2.81-3.3mmol/L，查2次24小時尿鉀定量，分別為78.52mmol/24h（當時血鉀2.82mmol/L），69.3mmol/24h（當時血鉀3.3mmol/L）。⑶血氣分析：PH7.370，BE3.6mmol/L。體位試驗立位ARR

91.3鹽水輸注試驗開博通試驗24小時動態(tài)血壓結果：平均血壓

126/83mmHg日間平均血壓

128/85mmHg夜間平均血壓

116/75mmHgCT平掃+增強：左腎上腺見一大小1.5×1.0cm類圓形低密度影，考慮腺瘤可能大。診斷思路⑴病例特點：①青年男性，病史10年，加重1年；②持續(xù)性低血鉀，伴24小時尿鉀排出增加，補鉀治療效果不佳；③血壓正常，無其他伴隨癥狀或體征；④CT平掃+增強檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺占位。（2）本患者為正常血壓伴低鉀血癥，臨床上在低鉀血癥的鑒別診首先會考慮到腎小管酸中毒、Bartter綜合癥、特發(fā)性低鉀性周期性麻痹等疾病。但上述疾病不會合并腎上腺腺瘤，故應行體位試驗、鹽水輸注試驗、開博通試驗等明確腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)狀態(tài)，了解有無醛固酮的自主分泌。同時行尿常規(guī)、血氣分析等檢查排查腎小管酸中毒等疾病。（3）雖然經(jīng)24小時動態(tài)血壓檢查沒有發(fā)現(xiàn)患者合并