預(yù)防醫(yī)學教學課件：第5章 病例對照研究

病例對照研究CaseControlStudy海豹樣畸胎20世紀60年代在西歐、日本等地區(qū)1萬余例，約5千死亡WHY????????海豹畸形為哪般第一節(jié)基本原理第二節(jié)研究類型

第三節(jié)研究設(shè)計與實施第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)常見偏倚及其控制第六節(jié)研究實例第七節(jié)優(yōu)點與局限性目錄第一節(jié)基本原理

基本原理研究示意圖研究史以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)

基本原理病例對照研究特點

回顧性由果

因研究觀察法一般不能驗證病因時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg，2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象研究示意圖1843年Guy向統(tǒng)計學會報告-最早病例對照研究

分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作

最早出現(xiàn)病例對照研究的概念1926年LaneClaypon報告

生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究研究簡史1947年Schreck和Lenowitz

包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell

輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill

吸煙與肺癌的研究20世紀60年代以來孕婦服用沙利度胺（thalidomide，反應(yīng)停）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系第二節(jié)研究類型

病例與對照不匹配病例與對照匹配衍生的研究類型病例與對照不匹配Caseandcontrolnotmatching病例組Casegroup對照組Controlg目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation＝<

病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類頻數(shù)匹配個體匹配頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）

匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配

以病例和對照個體為單位進行匹配病例與對照匹配Matched

1:1個體匹配(individualmatching)某些特征Somecharacteristics配對(pairmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation病例與對照匹配

Matched1:R個體匹配(1:Rindividualmatching)目標人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation某些特征Somecharacteristics1:2,1:3…1:R匹配matching定性指標

qualitativeindicator匹配matching定量指標quantitativeindicator(1)53歲years(50~59歲組)50～59歲53歲533歲匹配matching定量指標

quantitativeindicator(2)

匹配法注意事項

慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4

避免“匹配過度（overmatching）”

匹配的目的提高研究效率控制混雜因素的作用衍生的研究類型

巢式病例對照研究病例病例研究病例時間對照設(shè)計

病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚長避短。病例隊列研究病例交叉設(shè)計

巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudy）

基本原理

按隊列研究方式進行選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆秒S訪隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止匹配

按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本資料處理

按匹配病例對照研究方法處理資料1992年Ross用巢式病例對照研究:①上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關(guān)系②18244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌③每例配5或10個對照檢測研究開始時的尿樣：發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng)調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.2～12.2)。

黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)

病例隊列研究（case-cohortstudy）基本原理

研究開始時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機對照組進行比較這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本病例隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析

病例隊列與巢式病例對照研究的優(yōu)點

因果關(guān)系清楚資料可靠論證強度高省時省力省錢適合于分子流行病學研究背景

1994年P(guān)iegorseh、Begs等提出

遺傳與環(huán)境的關(guān)系交互作用病例對照研究和隊列研究的效率費用病例病例研究（case-casestudy）也稱單純病例研究應(yīng)用前提條件

在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生，所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值)基本原理研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-OR=ad/bc當ORge>1時,有正相乘模型交互作用當ORge=1時,無相乘模型交互作用當ORge<1時,有負相乘模型交互作用E+E-G-G+badc表5-1環(huán)境暴露與基因型

解決問題

1991年美國Maclure提出病例交叉設(shè)計日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致?病例交叉研究(case-crossoverdesign)暴露與某急性事件有關(guān)

比較相同研究對象暴露情況在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間基本原理

如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時間內(nèi)的暴露頻率。

研究對象

病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個體

"病例部分“危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間

“對照部分”對照期,危險期外特定的一段時間研究是對個體危險期和對照期內(nèi)的暴露信息進行比較

例如

據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報道。第三節(jié)研究設(shè)計與實施研究步驟病例與對照的選擇樣本含量的估計資料的來源與收集方法研究步驟

提出假設(shè)

根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻資料，提出病因假設(shè)明確適宜的研究類型

選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法

如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件如果研究目的是廣泛地探索疾病的危險因素，可以采用不匹配或頻數(shù)匹配的方法

如果所研究的是罕見病，或所能得到的符合規(guī)定的病例數(shù)很少時，則選擇個體匹配方法，因為匹配比不匹配的統(tǒng)計學檢驗效率高。以較小的樣本量獲得較高的檢驗效率。如1:R（或稱1:M）的匹配方法。匹配可保證對照與病例在某些重要方面的可比性。對于小樣本研究以及因為病例的某種構(gòu)成（例如年齡、性別構(gòu)成）特殊，隨機抽取的對照組很難與病例組均衡可比，此時個體匹配特別有用。

基本原則代表性

病例能代表總體的病例對照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群可比性

兩組主要特征方面無明顯差異病例與對照的選擇病例的選擇選擇病例的要求：根據(jù)研究目的確定臨床特征：診斷明確、可靠，使用金標準流行病學特征：三間分布特征等新確診病例：回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少病例來源總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力醫(yī)院住院或門診的病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差對照的選擇原則

對照必須來自于產(chǎn)生病例的人群（源人群）

意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。對照與病例比較的方法成組比較法（groupcomparison）匹配法（matching）頻數(shù)匹配個體匹配來源

研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等選擇醫(yī)院對照遵循原則：多病種病人組成新發(fā)病人不選擇患多種疾病的病人不選擇已知與所研究危險因素有關(guān)的病種樣本含量的估計有關(guān)參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR或OR值（查閱文獻或預(yù)調(diào)查獲得）α值把握度方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式(病例組與對照組人數(shù)相等）病例組暴露率對照組暴露率例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=20%OR=2.0α=0.05

把握度＝0.90

問需要多少病例與對照?α、β值查表，Zα為1.96，Zβ為1.282代入公式得：病例組與對照組，各需232人。病例組與對照組例數(shù)不等時的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n1:1匹配設(shè)計總對子數(shù)研究因素的選定與測量

根據(jù)研究的目的或具體的目標，確定調(diào)查變量的數(shù)目和每一個變量的具體項目。每項變量都要有明確的定義。研究中應(yīng)盡可能地采用定量或半定量的量度。

資料的收集

醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄檢測病人的標本或病人的環(huán)境獲得對病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得（問卷）

一、描述性統(tǒng)計

1.研究對象的一般特征描述研究對象人數(shù)及各種特征的構(gòu)成成組匹配描述頻數(shù)比例

第四節(jié)資料的整理與分析

檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān)均衡性檢驗，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗2.均衡性檢驗二、統(tǒng)計推斷1、分析研究因素與疾病有無關(guān)聯(lián)四格表卡方檢驗2、計算關(guān)聯(lián)強度OR值3、估計OR的可信區(qū)間疾病與暴露因素之間聯(lián)系強度的指標：

OR（oddsratio），又叫比數(shù)比、優(yōu)勢比、交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。病例組的暴露比值為：對照組的暴露比值為：RR(相對危險度)，即暴露組與非暴露組發(fā)病率之比，或發(fā)病的概率之比。OR的含義與RR相同，指暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍。OR>1說明疾病的危險度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)；OR<1說明疾病的危險度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負”關(guān)聯(lián)。OR=1說明暴露與疾病之間無關(guān)聯(lián)OR特點：與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度

如果能滿足2個條件①所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低②病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好

OR≈RR1.不匹配不分層的資料分析（1）卡方檢驗，檢驗病例組與對照組兩組的暴露率有無統(tǒng)計學的差異（2）計算暴露與疾病的聯(lián)系強度OR（3）估計OR可信區(qū)間（1）分析肥胖與脂肪肝有無關(guān)聯(lián)結(jié)論：拒絕無效假設(shè)，病例組與對照組的肥胖率的差異有統(tǒng)計學意義，即肥胖與脂肪肝有關(guān)聯(lián)。251.52P<0.001（2）計算肥胖與脂肪肝的關(guān)聯(lián)強度:OR

（3）估計OR可信區(qū)間:11.32=(8.39,15.28)

2.分層資料分析（1）分層資料的整理（2）計算各層的OR，分析研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)強度（3）計算總卡方值（4）計算總的OR（5）估計總OR的可信區(qū)間

齊性檢驗

齊性檢驗合并χ２與OR值

按飲酒與否分層計算OR值飲酒者中吸煙的OR(2.98)稍高于不分層OR(2.87)不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強吸煙的作用χ2=31.9,OR=2.87計算合并OR與χ2值

=10.92=237.69v=1估計OR的可信區(qū)間ORU,ORL

MHMH=（8.06，14.80）3.匹配資料(b+c≥40)(b+c<40)

表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.45倍

OR95%可信限:1.19-5.04=5.92=2.45=(1.19,5.04)選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚第五節(jié)常見偏倚及其控制1.選擇偏倚由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差2.信息偏倚在收集整理信息過程中由于測量暴露與結(jié)局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差3.混雜偏倚

研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系1.選擇偏倚種類入院率偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚檢出征侯偏倚時間效應(yīng)偏倚入院率偏倚（admissionbias）/Berkson偏倚

因為各種疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異.

控制合理地選擇病例與對照從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標準的病例從各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚(奈曼偏倚)(prevalence-incidencebias/Neymanbias)

如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用控制調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例檢出征侯偏倚(detectionbias)/暴露偏倚

病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。（復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌）控制收集的病例中同時包括早、中、晚期病人，檢出病例中此類暴露的比例可趨于正常。時間效應(yīng)偏倚(timeeffectbias)

錯誤認定非病例控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)；開展觀察期充分長的縱向調(diào)查。2.信息偏倚

種類回憶偏倚調(diào)查偏倚

回憶偏倚

調(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差原因

與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān)控制選擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù)調(diào)查偏倚來源調(diào)查對象、調(diào)查者原因病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯以及儀器設(shè)備的問題控制采用客觀指征認真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應(yīng)精良3.混雜偏倚特點不易識別，不易確定，需認真細致地去解決控制

匹配法分層分析法多因素分析第六節(jié)研究實例

研究背景研究方法研究結(jié)果美國波士頓Vincent醫(yī)院在1966-1969間收治7例陰道腺癌患者，該院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)：（1）通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%-10%7例全是腺癌（2）該病多發(fā)生于50歲以上的婦女中7例全在15-22歲之間（3）1930-1965年間Massachusetts醫(yī)院和一個州立醫(yī)院中只有2例陰道腺癌Vincent醫(yī)院