第七章 免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)

微生物學(xué)與免疫學(xué)

(藥學(xué)本科多媒體課件)1當(dāng)前1頁(yè)，總共76頁(yè)。第一篇免疫學(xué)2當(dāng)前2頁(yè)，總共76頁(yè)。第七章免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)第一節(jié)免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)受到抗原物質(zhì)刺激后，免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別，自身活化、增殖和分化，產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)的過(guò)程。免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義：及時(shí)清除體內(nèi)抗原性異物，保持體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定；在某些條件下免疫應(yīng)答也可對(duì)機(jī)體造成損傷。3當(dāng)前3頁(yè)，總共76頁(yè)。一、免疫應(yīng)答的類(lèi)型*非特異性免疫應(yīng)答：補(bǔ)體的溶菌作用、吞噬細(xì)胞的吞噬作用。*特異性免疫應(yīng)答：T、B細(xì)胞介導(dǎo)根據(jù)介導(dǎo)效應(yīng)的免疫細(xì)胞的不同分為：B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答4當(dāng)前4頁(yè)，總共76頁(yè)。免疫應(yīng)答的效果

免疫功能正常——自身耐受自身抗原

免疫功能異?！a(chǎn)生自身免疫病

免疫功能正常——免疫防御異己抗原

免疫功能異?！粦?yīng)答——免疫耐受、反復(fù)感染

高應(yīng)答——超敏反應(yīng)5當(dāng)前5頁(yè)，總共76頁(yè)。1、感應(yīng)階段

抗原遞呈細(xì)胞對(duì)抗原的加工處理和遞呈，以及T/B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別階段。2、反應(yīng)階段T/B細(xì)胞識(shí)別抗原后活化，進(jìn)行增殖與分化，以及產(chǎn)生效應(yīng)性細(xì)胞和效應(yīng)分子的過(guò)程。3、效應(yīng)階段

T細(xì)胞通過(guò)直接殺傷靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和釋放淋巴因子引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞免疫；漿細(xì)胞合成抗體，產(chǎn)生體液免疫。二、免疫應(yīng)答的基本過(guò)程6當(dāng)前6頁(yè)，總共76頁(yè)。

第二節(jié)抗原提呈

抗原加工或抗原處理:APC將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原分子降解并加工處理成一定大小的多肽片段，使多肽適合與MHC分子結(jié)合，然后以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面。

7當(dāng)前7頁(yè)，總共76頁(yè)?？乖岢?在APC與T細(xì)胞接觸的過(guò)程中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識(shí)別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞。其實(shí)質(zhì)是APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為T(mén)CR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過(guò)程。8當(dāng)前8頁(yè)，總共76頁(yè)。抗原攝取-處理

表達(dá)提呈

(二元體)(三元體)

抗原肽-MHCTCR∥抗原肽-MHC外源性抗原：MHC-Ⅱ類(lèi)分子→CD4+T細(xì)胞(細(xì)菌、蛋白質(zhì)抗原、被吞噬的細(xì)胞等)內(nèi)源性抗原：MHC-Ⅰ類(lèi)分子→CD8+T細(xì)胞

(病毒/腫瘤、某些胞內(nèi)的自身成分)9當(dāng)前9頁(yè)，總共76頁(yè)。APC進(jìn)行抗原加工、處理和提呈的三條途徑MHCⅠ類(lèi)分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）；MHCⅡ類(lèi)分子途徑（外源性抗原提呈途徑）；脂類(lèi)抗原的CD1分子提呈途徑。10當(dāng)前10頁(yè)，總共76頁(yè)?？乖奶幚砗吞岢?1當(dāng)前11頁(yè)，總共76頁(yè)。12當(dāng)前12頁(yè)，總共76頁(yè)。MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子抗原提呈途徑的比較

MHCⅠ類(lèi)分子途徑MHCⅡ類(lèi)分子途徑抗原來(lái)源內(nèi)源性抗原外源性抗原抗原降解場(chǎng)所胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體抗原與MHC分子結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體中MⅡC參與的MHC分子MHC-Ⅰ類(lèi)分子MHC-Ⅱ類(lèi)分子處理和提呈抗原的細(xì)胞所有有核細(xì)胞專(zhuān)職APC識(shí)別和應(yīng)答細(xì)胞CD8+T(主要是Tc)CD4+T(主要是Th)13當(dāng)前13頁(yè)，總共76頁(yè)。（一）MHCＩ類(lèi)分子途徑1.內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運(yùn)

蛋白酶體參與內(nèi)源性抗原的降解，它們負(fù)責(zé)將蛋白抗原降解為多肽片段（6-30Aa）。

經(jīng)降解的抗原肽，轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）腔內(nèi)與新組裝的MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)合，該過(guò)程依賴(lài)于ER表面的抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）。TAP可選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)適合與MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)合的含8-12Aa的抗原肽。14當(dāng)前14頁(yè)，總共76頁(yè)。2.MHCⅠ類(lèi)分子的生成與組裝

MHCⅠ類(lèi)分子α鏈和β2m在ER中合成,MHCⅠ類(lèi)分子中的α鏈即刻與伴侶蛋白結(jié)合,伴侶蛋白參與α鏈的折疊、保護(hù)α鏈不被降解，參與α鏈與β2m組裝成完整的MHCⅠ類(lèi)分子。15當(dāng)前15頁(yè)，總共76頁(yè)。

在伴侶蛋白參與下，MHCⅠ類(lèi)分子組裝成二聚體，其α鏈的α1和α2功能區(qū)構(gòu)成抗原肽結(jié)合槽，在ER內(nèi)與已被降解的8-12Aa抗原肽結(jié)合，經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上，提呈給CD8+T細(xì)胞。3.抗原多肽與MHC-Ⅰ類(lèi)分子復(fù)合物的形成與多肽的提呈16當(dāng)前16頁(yè)，總共76頁(yè)。

小結(jié)：

內(nèi)源性蛋白抗原→蛋白酶體降解→抗原肽TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至ER內(nèi)→形成抗原肽-MHCⅠ類(lèi)分子復(fù)合物→經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上→供CD8+T細(xì)胞識(shí)別。17當(dāng)前17頁(yè)，總共76頁(yè)。18當(dāng)前18頁(yè)，總共76頁(yè)。（二）MHCⅡ類(lèi)分子途徑1.外源性抗原的加工處理

外源性蛋白抗原被APC攝入后在胞內(nèi)形成內(nèi)體，并隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或融合為內(nèi)體/溶酶體。溶酶體是APC加工處理外源性抗原的主要場(chǎng)所。溶酶體可將蛋白抗原降解為適合與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合的含有13-18Aa的短肽。19當(dāng)前19頁(yè)，總共76頁(yè)。2.MHCⅡ類(lèi)分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成MHCⅡ類(lèi)分子α鏈與β鏈折疊成二聚體，與Ii相關(guān)恒定鏈結(jié)合形成（αβIi)3九聚體。

MHCⅡ類(lèi)分子被高爾基體由ER轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿內(nèi)，形成富含MHCⅡ類(lèi)分子腔室（MⅡC）,含外來(lái)抗原多肽的內(nèi)體/溶酶體可與MⅡC融合，酸性蛋白酶將與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合的Ii鏈部分降解，僅在抗原肽結(jié)合槽中殘留一小段，稱(chēng)為MHCⅡ類(lèi)分子相關(guān)的恒定鏈多肽（CLIP）。20當(dāng)前20頁(yè)，總共76頁(yè)。

在MⅡC中，由HLA-DM分子輔助使CLIP與抗原肽結(jié)合槽解離，CLIP被待提呈的抗原肽置換，形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCⅡ類(lèi)分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別，從而將外源性抗原提呈給CD4+T細(xì)胞。3.MHCⅡ類(lèi)分子與抗原多肽的提呈21當(dāng)前21頁(yè)，總共76頁(yè)。小結(jié)：MHCⅡ類(lèi)分子提呈過(guò)程

APC識(shí)別攝取外源性抗原→形成內(nèi)體/溶酶體→MHCⅡ類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成，被高爾基體由ER轉(zhuǎn)運(yùn)至MⅡC與內(nèi)體/溶酶體融合→Ii鏈被降解，CLIP殘留→在HLA-DM作用下CLIP被抗原肽置換→形成抗原肽-MHCⅡ類(lèi)分子復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)至APC膜表面→將外源性抗原提呈給CD4+T細(xì)胞。22當(dāng)前22頁(yè)，總共76頁(yè)。23當(dāng)前23頁(yè)，總共76頁(yè)。24當(dāng)前24頁(yè)，總共76頁(yè)。25當(dāng)前25頁(yè)，總共76頁(yè)。第三節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段：T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段T細(xì)胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段26當(dāng)前26頁(yè)，總共76頁(yè)。T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程

外源性抗原被APC攝取、加工和處理，以抗原肽-MHCⅡ類(lèi)分子復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，將抗原提呈給CD4+T細(xì)胞識(shí)別。Th細(xì)胞通過(guò)分泌CK，調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。內(nèi)源性抗原以抗原肽-MHCⅠ類(lèi)分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞后，發(fā)揮細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能。27當(dāng)前27頁(yè)，總共76頁(yè)。APC與T細(xì)胞的相互作用

在T細(xì)胞與APC結(jié)合的過(guò)程中，若TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合物（pMHC）后，則T細(xì)胞可與APC發(fā)生特異性結(jié)合，并由CD3向胞內(nèi)傳遞信號(hào)，從而誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增殖。T細(xì)胞和APC表面多種協(xié)同刺激分子有助于維持和加強(qiáng)T細(xì)胞與APC的直接接觸。28當(dāng)前28頁(yè)，總共76頁(yè)。二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化T細(xì)胞活化涉及的分子T細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用；T細(xì)胞活化的第一信號(hào)來(lái)自T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來(lái)自APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子(B7)與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體(CD28)相互作用介導(dǎo)的。29當(dāng)前29頁(yè)，總共76頁(yè)。（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)

TCR特異性識(shí)別APC提呈pMHC，即既要識(shí)別抗原肽也要識(shí)別MHC分子，提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)。

共受體（CD4/CD8分子）與MHC分子結(jié)合，使共受體尾部的酪氨酸激酶與CD3胞質(zhì)區(qū)ITAM中的酪氨酸磷酸化→啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)→導(dǎo)致細(xì)胞因子等產(chǎn)物合成→發(fā)揮相應(yīng)的功能。30當(dāng)前30頁(yè)，總共76頁(yè)。-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη

或細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)TCR-CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖ITAM免疫受體酪氨酸活化基序31當(dāng)前31頁(yè)，總共76頁(yè)。T細(xì)胞與APC表面協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化第二信號(hào)；正性共刺激分子：CD28/B7作用是促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定IL-2mRNA，從而促進(jìn)IL-2合成；負(fù)性共刺激分子：CTLA4/B7作用是介導(dǎo)負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，有效地調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答；缺乏/阻斷協(xié)同刺激信號(hào)使自身反應(yīng)性T細(xì)胞處于無(wú)能狀態(tài)。（二）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)32當(dāng)前32頁(yè)，總共76頁(yè)。雙信號(hào)活化：CTLA433當(dāng)前33頁(yè)，總共76頁(yè)。（三）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化

T細(xì)胞的充分活化，有賴(lài)于雙信號(hào)和多種細(xì)胞因子的參與?；罨腁PC可分泌IL-1和IL-6等多種細(xì)胞因子，可促進(jìn)靜止的T細(xì)胞表達(dá)IL-2的受體，活化的T細(xì)胞分泌IL-2，是在T細(xì)胞充分活化所必需的細(xì)胞因子。34當(dāng)前34頁(yè)，總共76頁(yè)。靜止T細(xì)胞活化T細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化T細(xì)胞活化中IL-2的作用35當(dāng)前35頁(yè)，總共76頁(yè)。1.CD4+T細(xì)胞的增殖分化初始CD4+T細(xì)胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-γ介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫調(diào)節(jié)維持自身耐受36當(dāng)前36頁(yè)，總共76頁(yè)。初始CD8+T細(xì)胞激活有以下兩種方式：1）Th細(xì)胞依賴(lài)性：CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞一般僅低表達(dá)或不表達(dá)共刺激因子，不能激活初始CD8+T細(xì)胞，需要APC和CD4+T細(xì)胞的輔助。2）Th細(xì)胞非依賴(lài)性：高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，不需要Th細(xì)胞的輔助而直接刺激CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，誘導(dǎo)其增殖分化為CTL。2.CD8+T細(xì)胞的增殖分化37當(dāng)前37頁(yè)，總共76頁(yè)。T細(xì)胞的活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等

雙信號(hào)活化★第一信號(hào)：雙識(shí)別抗原肽MHCCD4/CD8第二信號(hào)：協(xié)同剌激B7(CD80/86)CD28增強(qiáng)信號(hào)：細(xì)胞因子TCR-CD3小結(jié)38當(dāng)前38頁(yè)，總共76頁(yè)。

三、T細(xì)胞的效應(yīng)及其機(jī)制兩類(lèi)重要的細(xì)胞效應(yīng)

1.CD4+T細(xì)胞活化MΦ而誘生炎癥，抗胞內(nèi)菌感染；

2.CD8+CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。39當(dāng)前39頁(yè)，總共76頁(yè)。1.Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

激活巨噬細(xì)胞：

Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ等活化巨噬細(xì)胞；Th1細(xì)胞表達(dá)CD40L與MΦ表面CD40結(jié)合，激活MΦ。

誘生并募集MΦ：Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為MΦ；Th1細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和TNF-β等募集炎癥細(xì)胞在感染灶部位。（一）Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性40當(dāng)前40頁(yè)，總共76頁(yè)。IFNIFNRCD40LCD40Th細(xì)胞活化①CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF-分泌→協(xié)同IFN-增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。②B7分子和MHCII分子的表達(dá)增加。Mφ41當(dāng)前41頁(yè)，總共76頁(yè)。2.Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用：

產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，促進(jìn)Th1、Th2、CTL、NK細(xì)胞等細(xì)胞的活化與增殖。3.Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用：

Th1細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α可活化中性粒細(xì)胞，殺傷病原體。

42當(dāng)前42頁(yè)，總共76頁(yè)。（1）效-靶細(xì)胞結(jié)合

雙信號(hào)識(shí)別效應(yīng)性CTL

直接接觸37oC、Mg2+

靶細(xì)胞二、CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)（2）CTL的極化

細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體、胞漿顆粒等向效-靶接觸部位重新排列、分布，保證CTL分泌的效應(yīng)分子有效作用于所接觸的靶細(xì)胞。

CD8+Tc細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，分泌細(xì)胞毒素及誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，殺傷帶抗原的靶細(xì)胞。43當(dāng)前43頁(yè)，總共76頁(yè)。（3）致死性攻擊

1）穿孔素/顆粒酶途徑

穿孔素插入靶細(xì)胞形成孔道，使靶細(xì)胞崩解；顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞激活胱天蛋白酶-10

，引發(fā)激聯(lián)反應(yīng)，激活DNA內(nèi)切酶，核小體斷裂，導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。

2）Fas/FasL途徑

效應(yīng)CTL表達(dá)FasL，并分泌TNF-α，效應(yīng)分子與靶細(xì)胞表面的Fas和TNFR結(jié)合，通過(guò)激活胞內(nèi)胱天蛋白酶8，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。44當(dāng)前44頁(yè)，總共76頁(yè)。

Tc殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程45當(dāng)前45頁(yè)，總共76頁(yè)。46當(dāng)前46頁(yè)，總共76頁(yè)。（三）細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)（1）細(xì)胞內(nèi)抗感染作用

細(xì)胞免疫主要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌和某些寄生蟲(chóng)感染。（2）抗腫瘤作用

CTL可直接殺傷帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞免疫過(guò)程中產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子（TNFIFN）在抗腫瘤免疫中具有一定的作用。（3）引起免疫損傷

可導(dǎo)致遲發(fā)性超敏反應(yīng)，移植排斥反應(yīng)和某些自身免疫性疾病等。47當(dāng)前47頁(yè)，總共76頁(yè)。第四節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、增殖并最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)作用，此過(guò)程稱(chēng)為體液免疫應(yīng)答。

B細(xì)胞識(shí)別的抗原包括TD-Ag和TI-Ag，B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的應(yīng)答需要Th細(xì)胞的幫助。48當(dāng)前48頁(yè)，總共76頁(yè)。一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的識(shí)別

BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)；

B細(xì)胞內(nèi)化、加工處理所結(jié)合的抗原，形成抗原肽-MHCⅡ類(lèi)分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞，活化的Th又可提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)。49當(dāng)前49頁(yè)，總共76頁(yè)。（二）B細(xì)胞活化需要的信號(hào)1、B細(xì)胞活化的第一信號(hào)（1）特異性BCR直接識(shí)別天然抗原的B細(xì)胞表位，所產(chǎn)生的識(shí)別信號(hào)（第一活化信號(hào)）由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)。

50當(dāng)前50頁(yè)，總共76頁(yè)。（2）B細(xì)胞活化中共受體的作用A、可使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性增強(qiáng)；B、對(duì)結(jié)合有補(bǔ)體片段的IC或抗原，BCR可特異性識(shí)別抗原成分，而B(niǎo)CR共受體的CD21可與補(bǔ)體片段C3d結(jié)合，使CD19胞內(nèi)段相連的酪氨酸激酶和Igα/Igβ相關(guān)的酪氨酸激酶磷酸化，向胞內(nèi)傳遞信號(hào)，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)，使B細(xì)胞活化和增殖。51當(dāng)前51頁(yè)，總共76頁(yè)。52當(dāng)前52頁(yè)，總共76頁(yè)。2、B細(xì)胞活化的第二信號(hào)

B細(xì)胞的第二活化信號(hào)是由多種粘附分子的相互作用所提供，其中最重要的是CD40/CD40L。CD40的分布：B細(xì)胞，Mo和DC表面；CD40L的分布：活化的CD4+T細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面。53當(dāng)前53頁(yè)，總共76頁(yè)。3、T、B細(xì)胞相互作用與B細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞；活化的T細(xì)胞可以提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)，并分泌多種IL-4等細(xì)胞因子協(xié)助B細(xì)胞的進(jìn)一步分化；54當(dāng)前54頁(yè)，總共76頁(yè)。CD54CD11a55當(dāng)前55頁(yè)，總共76頁(yè)。（三）B細(xì)胞的增殖和分化被TD抗原誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞大量增殖、分化，最終形成漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞；在B細(xì)胞激活、增殖與分化過(guò)程中，均需Th細(xì)胞的輔助;活化Th細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子,作用于B細(xì)胞;不同細(xì)胞因子在誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮著不同的作用;56當(dāng)前56頁(yè)，總共76頁(yè)。B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟部分B細(xì)胞遷移至附近的B細(xì)胞區(qū)（初級(jí)淋巴濾泡），繼續(xù)增殖形成生發(fā)中心（次級(jí)淋巴濾泡）；生發(fā)中心為B細(xì)胞提供一個(gè)適宜的發(fā)育環(huán)境；1、生發(fā)中心的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)其表面的Fc受體和補(bǔ)體受體，將Ag和IC長(zhǎng)期滯留在其表面，可持續(xù)向B細(xì)胞提供Ag信號(hào)；2、B細(xì)胞攝取、處理和提呈抗原，使Th細(xì)胞激活；3、活化的Th細(xì)胞通過(guò)其CD40L及分泌的細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞增殖分化。57當(dāng)前57頁(yè)，總共76頁(yè)。體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟

在抗原的誘導(dǎo)下，分裂中的母細(xì)胞的突變頻率增大，主要是點(diǎn)突變，常發(fā)生在編碼IgV區(qū)中CDR的核苷酸序列易發(fā)生突變。高頻突變的結(jié)果產(chǎn)生多種不同親和力的BCR，只有表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，被抗原選擇出來(lái)，在Th細(xì)胞的輔助下分化增殖，產(chǎn)生高親和力的Ig，稱(chēng)為Ig親和力成熟。58當(dāng)前58頁(yè)，總共76頁(yè)。Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換

Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換，又稱(chēng)同種型轉(zhuǎn)換，是指B細(xì)胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后轉(zhuǎn)為合成IgG等類(lèi)別的抗體，其IgV區(qū)不發(fā)生改變，即結(jié)合抗原的特異性相同，但其重鏈類(lèi)別發(fā)生改變。

Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，而Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子直接調(diào)節(jié)Ig轉(zhuǎn)換的類(lèi)別。59當(dāng)前59頁(yè)，總共76頁(yè)。Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換60當(dāng)前60頁(yè)，總共76頁(yè)。漿細(xì)胞（plasmacell）的形成:生發(fā)中心部分B細(xì)胞分化為抗體產(chǎn)生細(xì)胞，即漿細(xì)胞。這些細(xì)胞停止分裂，可高效合成和分泌抗體。記憶性B細(xì)胞（memoryBcell）的產(chǎn)生:生發(fā)中心部分B細(xì)胞分化為記憶性B細(xì)胞。記憶性B細(xì)胞為長(zhǎng)壽命、低增殖細(xì)胞，但不能產(chǎn)生抗體。一旦遭遇同一抗原刺激后，即迅速活化、增殖和分化，產(chǎn)生大量高親和力抗體。61當(dāng)前61頁(yè)，總共76頁(yè)。二、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律?初次應(yīng)答（Primaryresponse）:

初次接受抗原刺激引發(fā)的應(yīng)答。

?再次應(yīng)答（Secondaryresponse）:

再次遭遇相同抗原刺激引發(fā)的應(yīng)答。62當(dāng)前62頁(yè)，總共76頁(yè)。63當(dāng)前63頁(yè)，總共76頁(yè)。特性初次應(yīng)答二次應(yīng)答抗原提呈非B細(xì)胞B細(xì)胞等抗原濃度高低抗

體產(chǎn)生潛伏期長(zhǎng)5—10天短2—5天抗體濃度上升慢快抗體高峰濃度低，維持短高，維持長(zhǎng)抗體濃度下降快，等臂對(duì)稱(chēng)慢，不對(duì)稱(chēng)抗體類(lèi)型主要為IgM主要為IgG(IgA)抗體親和力低高無(wú)關(guān)抗體多少抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律64當(dāng)前64頁(yè)，總共76頁(yè)。（一）B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原發(fā)生的應(yīng)答：低劑量TI-1Ag僅激活表達(dá)特異性BCR的B細(xì)胞。

三、B細(xì)胞對(duì)TI-Ag的免疫應(yīng)答

B細(xì)胞識(shí)別TI-Ag無(wú)需APC對(duì)抗原的處理和遞呈，也無(wú)需Th細(xì)胞的輔助；根據(jù)激活B細(xì)胞的方式不同可分為T(mén)I-1Ag和TI-2Ag。高劑量TI-1Ag可非特異性激活多克隆B細(xì)胞；TI-1Ag含B細(xì)胞表位，可直接誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖。65當(dāng)前65頁(yè)，總共76頁(yè)。

TI-2Ag為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖,它們含高密度重復(fù)B細(xì)胞表位，可與抗原特異性B細(xì)胞的BCR交連，TI-2Ag不易被降解，使抗原信號(hào)延長(zhǎng)和持續(xù)，但過(guò)度交連可使成熟的B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。（二）B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原發(fā)生的應(yīng)答66當(dāng)前66頁(yè)，總共76頁(yè)。★TD、TI抗原的比較

TD抗原TI抗原抗原組成蛋白質(zhì)主要為脂多糖、多糖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，T表位+B表位，有載體決定簇結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，多重復(fù)B表位，無(wú)載體決定簇Mφ等APC參與需要不需要T細(xì)胞輔助需要不需要免疫應(yīng)答類(lèi)型體液+細(xì)胞免疫體液免疫產(chǎn)生Ig類(lèi)型IgG等各類(lèi)型Ig只有IgMBm形成,記憶性有，再次應(yīng)答無(wú)，只有初次應(yīng)答抗體發(fā)生時(shí)期遲早誘導(dǎo)免疫耐受難易抗原實(shí)例白喉毒素、病毒血凝素等百日咳等G—菌胞壁脂多糖，莢膜多糖67當(dāng)前67頁(yè)，總共76頁(yè)。四、B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)（見(jiàn)第二章）中和作用免疫調(diào)理作用激活補(bǔ)體抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）分泌型IgA的