第一章緒論概論微生物藥物演示文稿

第一章緒論概論微生物藥物演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共49頁(yè)。優(yōu)選第一章緒論概論微生物藥物當(dāng)前2頁(yè)，總共49頁(yè)。（2）來(lái)源于微生物初及代謝產(chǎn)物的藥物氨基酸、核苷酸等輔酶、酶的輔基、維生素等有機(jī)酸、醇類等化學(xué)藥物和生化藥物當(dāng)前3頁(yè)，總共49頁(yè)。（3）來(lái)源于微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的藥物抗生素：是指由微生物或動(dòng)植物產(chǎn)生，在較低濃度下可以抑制或殺死他種微生物或腫瘤細(xì)胞的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。

生物藥物素（Biopharmaceutin）酶抑制劑和誘導(dǎo)劑、免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑和激動(dòng)劑等。微生物藥物當(dāng)前4頁(yè)，總共49頁(yè)。微生物藥物學(xué)：微生物藥物的生物合成途徑代謝調(diào)控原理作用機(jī)制產(chǎn)生菌的菌種選育尋找新藥的基本方法和途徑當(dāng)前5頁(yè)，總共49頁(yè)。醫(yī)用微生物藥物具備的條件生物活性大有較大的差異毒力其他特性當(dāng)前6頁(yè)，總共49頁(yè)。

2.微生物藥物的發(fā)展(一)抗生素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展 微生物之間的拮抗現(xiàn)象(antagonism)

指兩種或兩種以上的微生物共同生長(zhǎng)在一起，一種微生物產(chǎn)生的次生代謝物（如抗生素），抑制甚至殺死其它微生物的現(xiàn)象。在培養(yǎng)皿上表現(xiàn)為抑菌圈現(xiàn)象。當(dāng)前7頁(yè)，總共49頁(yè)。1874年，W.Robert發(fā)現(xiàn)某種真菌能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，這是世界上最早報(bào)道的拮抗現(xiàn)象。其后，很多微生物學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。1899年，R.Emmerich和O.Low報(bào)道，局部應(yīng)用假單胞菌的培養(yǎng)濾液治愈了皮膚感染癥，這是世界上首次利用拮抗現(xiàn)象治療感染癥的實(shí)例。(二)拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)與利用當(dāng)前8頁(yè)，總共49頁(yè)。1、青霉素青霉素(penicillin)是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)實(shí)用抗生素(antibiotics)。它的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為人類壽命的第二次革命。早期叫盤尼西林(油劑)，現(xiàn)制成可溶性鈉、鉀鹽粉劑。(三)40年代-60年代：抗生素時(shí)代當(dāng)前9頁(yè)，總共49頁(yè)。發(fā)現(xiàn)1928，英國(guó)學(xué)者A.Fleming在研究葡萄球菌的變異時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿污染了霉菌，這種霉菌后來(lái)鑒定為點(diǎn)青霉(Penicilliumnotatum)。在點(diǎn)青霉菌落周圍，出現(xiàn)了無(wú)葡萄球菌生長(zhǎng)的透明圈。后來(lái)，利用點(diǎn)青霉培養(yǎng)濾液進(jìn)行抗感染試驗(yàn)，獲得成功。當(dāng)前10頁(yè)，總共49頁(yè)。提純1938年，牛津大學(xué)生理學(xué)家H.W.Florey開(kāi)展了抗生素的系統(tǒng)研究；在E.B.Chain等化學(xué)家的協(xié)助下，于1940成功獲得純凈的青霉素，用于對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的治療，產(chǎn)生了驚人的效果。當(dāng)前11頁(yè)，總共49頁(yè)。工業(yè)化生產(chǎn)由于當(dāng)時(shí)英國(guó)正處于二戰(zhàn)前沿，青霉素的研究工作被迫轉(zhuǎn)移到美國(guó)。在美國(guó)，研究取得很大進(jìn)展。后來(lái)，又篩選了被稱為產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)的高產(chǎn)菌株，改良了培養(yǎng)方法，從此開(kāi)展了大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)前12頁(yè)，總共49頁(yè)。應(yīng)用與獲獎(jiǎng)1941，青霉素開(kāi)始用于救治二戰(zhàn)中的傷病員。1942，美國(guó)將青霉素大規(guī)模用于臨床試驗(yàn)。1945，F(xiàn)leming、Florey和Chain三人因發(fā)現(xiàn)青霉素同獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。FlemingFloreyChain當(dāng)前13頁(yè)，總共49頁(yè)。2、鏈霉素1943年，S.A.Waksman由雞咽喉中分離到一株灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)，該菌能產(chǎn)生鏈霉素(streptomycin)，對(duì)G+菌和G-菌都有效，特別是對(duì)結(jié)核桿菌有特效。當(dāng)前14頁(yè)，總共49頁(yè)。應(yīng)用與獲獎(jiǎng)由于當(dāng)時(shí)結(jié)核?。ㄈ绶谓Y(jié)核?。?duì)人類的威脅很大，因而鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用在社會(huì)上引起很大的反響。此后幾十年鏈霉素是治療肺結(jié)核病的重要藥物。因此，1952年，S.A.Waksman獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)前15頁(yè)，總共49頁(yè)。3、其他抗生素1947-1960年間，抗生素研究進(jìn)入全盛時(shí)期，已發(fā)現(xiàn)的和實(shí)用化的分別達(dá)1000多種和40余種，例如：氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin)：對(duì)眼結(jié)膜炎、角膜炎、砂眼和腸傷寒有特效。當(dāng)前16頁(yè)，總共49頁(yè)。金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)：對(duì)當(dāng)時(shí)流行的斑疹傷寒以及由痢疾桿菌引起的赤痢有顯著療效。紅霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：對(duì)青霉素耐藥菌有效?？敲顾?kanamycin)：對(duì)鏈霉素耐藥菌有效。制霉菌素(nystatin)和兩性霉素B(amphotericinB)：抗真菌抗生素。頭孢霉素(cephamycin)

：抗菌譜廣、能抑制很多其它抗生素的耐藥菌。當(dāng)前17頁(yè)，總共49頁(yè)。(四)半合成抗生素的時(shí)代1、天然抗生素時(shí)代的跌落進(jìn)入1960’s以后，抗生素時(shí)代似乎從它的頂峰上跌落了下來(lái)，主要表現(xiàn)在：（1）大部分篩選工作都是重復(fù)過(guò)去已有的發(fā)現(xiàn)，尋找新抗生素變得越來(lái)越難。（2）已有的抗生素也由于日益增加的耐藥性問(wèn)題和不斷顯現(xiàn)的副作用問(wèn)題而困擾著醫(yī)藥衛(wèi)生界。當(dāng)前18頁(yè)，總共49頁(yè)。2、半合成新抗生素的發(fā)展正當(dāng)山窮水盡疑無(wú)路之時(shí)，化學(xué)家對(duì)已有抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有了進(jìn)一步的了解，開(kāi)始進(jìn)入半合成新抗生素的發(fā)展時(shí)期。（1）抗生素活性母核的發(fā)現(xiàn)在這一時(shí)期，化學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了青霉素和頭孢霉素的活性母核（活性基團(tuán)）。當(dāng)前19頁(yè)，總共49頁(yè)。（2）半合成抗生素的人工合成化學(xué)家和制藥工作者用化學(xué)方法對(duì)這些抗菌素的活性母核重新裝配不同的側(cè)鏈，獲得了許許多多具有擴(kuò)大抗生譜、增強(qiáng)抗菌活力、改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)、耐酸、耐酶、抑制耐藥菌等新特性的各種半合成青霉素和半合成頭孢霉素，從而使抗生素時(shí)代再現(xiàn)出柳暗花明又一村的新局面。（3）半合成抗生素的發(fā)展目前，半合成青霉素和半合成頭孢霉素的品種在70個(gè)以上，產(chǎn)量和銷售額占據(jù)了抗生素的半壁江山。當(dāng)前20頁(yè)，總共49頁(yè)。(五)微生物藥物應(yīng)用范圍的擴(kuò)大1、抗腫瘤藥物的篩選與應(yīng)用過(guò)去，微生物藥物主要限于抗感染抗生素的篩選與應(yīng)用。從1950‘s起，利用動(dòng)物轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤和癌細(xì)胞組織培養(yǎng)技術(shù)，人們開(kāi)始了對(duì)微生物產(chǎn)生的抗腫瘤藥物的探索，并取得較大進(jìn)展。當(dāng)前21頁(yè)，總共49頁(yè)。1951年以來(lái)，先后發(fā)現(xiàn)了以下抗癌抗生素，目前多數(shù)仍在臨床上應(yīng)用。嗜癌菌素(carzinophilin)放線菌素D(actinomycinD)肉瘤霉素(sarkomycin)絲裂霉素C(mitomycin)色霉素(chromomycin)道諾霉素(daunomycin)新制癌菌素(neocarzinostatin)博來(lái)霉素(bleomycin)阿霉素(adriamycin)等當(dāng)前22頁(yè)，總共49頁(yè)。2、酶抑制劑的篩選與應(yīng)用自1960’s以來(lái)，由于認(rèn)識(shí)到人體內(nèi)一些代謝酶的紊亂是引起各種非感染性疾?。ㄈ绺吣懝檀?、高血壓、高血脂、高血糖、肥胖癥等）的重要原因，因此，微生物產(chǎn)生的酶抑制劑的篩選研究越來(lái)越受到人們的重視。1987年至今，成功地開(kāi)發(fā)了以下酶抑制劑：（1）烏苯美司(ubenminex)：細(xì)胞表面氨肽酶抑制劑。因其具有免疫調(diào)節(jié)作用而用于某些癌癥如非淋巴性白血病的輔助治療。當(dāng)前23頁(yè)，總共49頁(yè)。（2）洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)和辛伐他丁(simvastatin)：肝臟-羥基--甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。用于治療高膽固醇血癥。（3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺-葡萄糖苷酶抑制劑。用于治療糖尿病。（4）奧里司他(orlistat)：胰脂酶抑制劑。用于減肥和控制高血脂、高血糖。當(dāng)前24頁(yè)，總共49頁(yè)。3、免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)、藤霉素(tacrolimus,FK-506)：原為抗真菌抗生素，但發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用。1980’s中期成功地應(yīng)用于防治器官移植后的免疫排異反應(yīng)，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛矚目。當(dāng)前25頁(yè)，總共49頁(yè)。4、免疫激活劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用1970’s-1990’s，微生物產(chǎn)生的各種免疫激活劑也受到人們的青睞。已在臨床上用來(lái)進(jìn)行抗癌、抗病毒的輔助治療，或用于慢性支氣管炎及創(chuàng)傷性潰瘍的治療。如：（1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌(Schizophyllumcommune)產(chǎn)生。普通裂褶菌當(dāng)前26頁(yè)，總共49頁(yè)。（2）香菇多糖(lentinan)：從香菇(Lentinusedodes)中提取。當(dāng)前27頁(yè)，總共49頁(yè)。（3）云芝多糖(krestin)：從云芝（彩絨革蓋菌）(Coriolusversicolor)中提取。（4）某些病原細(xì)菌的滅活細(xì)胞或細(xì)胞成分或細(xì)胞提取物。當(dāng)前28頁(yè)，總共49頁(yè)。二、微生物藥物的分類（一）抗生素分類1、按產(chǎn)生來(lái)源分類真菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素其他微生物產(chǎn)生的抗生素其他生物（動(dòng)物、植物、海洋生物）產(chǎn)生的抗生素當(dāng)前29頁(yè)，總共49頁(yè)。2、按用途分類抗感染抗生素抗腫瘤抗生素農(nóng)用抗生素畜用抗生素食品保藏用抗生素工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品防霉防腐用抗生素實(shí)驗(yàn)試劑專用抗生素當(dāng)前30頁(yè)，總共49頁(yè)。3、按作用性質(zhì)分類繁殖期殺菌作用的抗生素：如青霉素、頭孢菌素等。靜止期殺菌作用的抗生素：如鏈霉素、多粘菌素等。速效殺菌作用的抗生素：如四環(huán)素、紅霉素等。慢效殺菌作用的抗生素：如環(huán)絲氨酸等。當(dāng)前31頁(yè)，總共49頁(yè)。4、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)類多肽類氯霉素類核苷類聚醚類甾體類脂環(huán)類蒽環(huán)類蒽醌類安莎類其他類當(dāng)前32頁(yè)，總共49頁(yè)。5、按作用機(jī)制分類抑制或干擾細(xì)胞壁合成的抗生素抑制或干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制或干擾DNA、RNA合成的抗生素抑制或干擾細(xì)胞膜功能的抗生素作用于能量代謝系統(tǒng)的抗生素當(dāng)前33頁(yè)，總共49頁(yè)。（二）生理活性物質(zhì)的分類2.維生素類藥物3.氨基酸類藥物4.核苷酸類藥物5酶與輔酶類藥物6.酶抑制劑7.免疫調(diào)節(jié)劑8.激素類藥物當(dāng)前34頁(yè)，總共49頁(yè)。三、微生物藥物的研究方法與一般流程1、微生物藥物的產(chǎn)生菌2、有效菌株的篩選3、產(chǎn)生菌的保藏4、產(chǎn)生菌的選育5、發(fā)酵培養(yǎng)6、有效物質(zhì)的分離純化當(dāng)前35頁(yè)，總共49頁(yè)。7、化學(xué)鑒別和結(jié)構(gòu)測(cè)定8、藥理與臨床評(píng)價(jià)9、工業(yè)化研究10、基礎(chǔ)研究當(dāng)前36頁(yè)，總共49頁(yè)。四、微生物藥物的研究進(jìn)展1、非抗生素類生物活性化合物的數(shù)量持續(xù)增加1965年以前，主要的研究目標(biāo)是抗生素，此后，才開(kāi)始其它活性化合物的研究。進(jìn)入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。這些非抗生素類生物活性物質(zhì)包括免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗炎劑、激素拮抗或激活劑、神經(jīng)突生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑、除草劑、驅(qū)蟲劑以及各種酶抑制劑等。當(dāng)前37頁(yè)，總共49頁(yè)。2、抗微生物活性化合物的作用靶標(biāo)由細(xì)菌擴(kuò)大到其它微生物

傳統(tǒng)的抗細(xì)菌作用抗生素自1980’s中期以來(lái)很少有新的發(fā)現(xiàn)，加上抗生素的濫用造成細(xì)菌以外的病原菌頻繁出現(xiàn)，使篩選作用靶標(biāo)開(kāi)始向其它微生物如真菌、病毒、原蟲以及微生物以外的生物如寄生蠕蟲、昆蟲等轉(zhuǎn)移。當(dāng)前38頁(yè)，總共49頁(yè)。3、發(fā)現(xiàn)的藥用微生物種類不斷擴(kuò)大藥用微生物主要包括細(xì)菌、放線菌和真菌，其中以放線菌為主，而早期研究的放線菌大多是鏈霉菌。隨著微生物學(xué)研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了一些過(guò)去不常見(jiàn)的放線菌，稱之為稀有放線菌。例如，1960’s發(fā)現(xiàn)的小單孢菌屬(Micromonospora)是一種稀有放線菌，可產(chǎn)生慶大霉素(jentamycin)。當(dāng)前39頁(yè)，總共49頁(yè)。1990’s，又發(fā)現(xiàn)了一類稀有細(xì)菌—粘細(xì)菌(Myxobacteria)，可產(chǎn)生各種藥理活性物質(zhì)特別是環(huán)氧噻酮類(epothilones)抗癌活性物質(zhì)。另外，對(duì)古細(xì)菌、動(dòng)植物內(nèi)生菌、人工難培養(yǎng)菌和極端環(huán)境條件下生存的微生物產(chǎn)抗生素和藥理活性物質(zhì)的研究，也逐漸受到人們的重視。當(dāng)前40頁(yè)，總共49頁(yè)。制藥工作者用紅豆杉(紫杉)的內(nèi)生真菌Taxomycesandreanae

，生產(chǎn)出抗癌藥物紫杉醇。紅豆杉(紫杉)當(dāng)前41頁(yè)，總共49頁(yè)。4、重組DNA技術(shù)的應(yīng)用使篩選模型更加多彩，藥用微生物來(lái)源更加豐富（1）通過(guò)基因克隆方法構(gòu)建基因工程菌，使其產(chǎn)生新的抗生素衍生物或雜合抗生素或有價(jià)值的抗生素中間體，或提高現(xiàn)有抗生素的產(chǎn)量，或在多組分代謝產(chǎn)物中選擇性地產(chǎn)生所需要的有效成分。當(dāng)前42頁(yè)，總共49頁(yè)。（2）用基因重組方法構(gòu)建新的微生物或動(dòng)植物細(xì)胞，使其表達(dá)與疾病相關(guān)的酶或受體蛋白，用于建立新生物活性物質(zhì)的篩選模型，或用來(lái)研究生物活性物質(zhì)的作用機(jī)制。當(dāng)前43頁(yè)，總共49頁(yè)。5、老抗生素及其半合成衍生物不斷發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)活性，開(kāi)發(fā)新應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)是老抗生素開(kāi)發(fā)新用途的一個(gè)典型例子。已開(kāi)發(fā)成為一個(gè)優(yōu)良的用于器官移植的免疫抑制劑。當(dāng)前4