GnRH及其類似物相關(guān)知識

GnRH及其類似物相關(guān)知識第1頁/共27頁目錄第2頁/共27頁GnRH下丘腦-垂體-性腺軸HPG第3頁/共27頁他汀類藥物促性腺激素釋放激素 (Gonadotropin-releasinghormone,GnRH) =黃體生成素釋放激素（LHRH）

促性腺激素釋放激素類似物 (Gonadotropin-releasinghormoneanalog,GnRHanalog)

分為兩類：

GnRH激動劑(GnRHagonist) GnRH拮抗劑(GnRHantagonist) 第4頁/共27頁GnRH及其類似物分子結(jié)構(gòu)

天然GnRHP谷氨酸--組氨酸--色氨酸--絲氨酸-色氨酸--甘氨酸--亮氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸-NH212345678910P谷氨酸--組氨酸--色氨酸--絲氨酸-色氨酸-D-亮氨酸--亮氨酸-精氨酸---N-乙基-脯氨酰胺

醋酸1989年，日本武田研發(fā)的長效醋酸亮丙瑞林注射劑，即抑那通?，首先通過美國FDA核準(zhǔn)上市，成為世界上第一個通過FDA的長效GnRH類似物。1、ChabbertBuffetN.GnRHantagonists.ClinObstetGynecol.2003,46(2):2542、張中書等,GnRH類似物的臨床應(yīng)用放射免疫學(xué)雜志2008年第21卷第4期戈舍瑞林：第6位L-甘氨酸被D-絲氨酸取代曲普瑞林：第6位L-甘氨酸被D-色氨酸取代亮丙瑞林第5頁/共27頁通用名商品名注射用醋酸亮丙瑞林微球抑那通（Takeda）貝依（上海麗珠制藥有限公司）注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球博恩諾康（北京博恩特藥業(yè)有限公司）醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑諾雷得（AstraZenecaUKLimited）注射用醋酸曲普瑞林達菲林（BeaufourIpsenPharma）醋酸曲普瑞林注射液達必佳（FerringGmbH）國內(nèi)主要的GnRHa產(chǎn)品第6頁/共27頁產(chǎn)品包裝第7頁/共27頁目錄第8頁/共27頁GnRHa作用機制與HPG軸有關(guān)的主要疾?。?、中樞性性早熟2、子宮內(nèi)膜異位癥3、乳腺癌4、前列腺癌5、其他：子宮肌瘤、功血等第9頁/共27頁GnRHa作用機制第10頁/共27頁目錄第11頁/共27頁釋放系統(tǒng)第12頁/共27頁醋酸亮丙瑞林

可生物降解的高分子聚合物

微球的橫斷面AdvancedDrugDeliveryReviews1997;28:43–70抑那通?創(chuàng)新型的微球緩釋技術(shù)抑那通?的DDS（DrugDeliverySystem[藥物輸送系統(tǒng)]）將醋酸亮丙瑞林“嵌入”在乳酸和乙醇酸的共聚物(3:1)[PLGA]或者以乳酸共聚體[PLA]作為基質(zhì)的微球中

注：抑那通?

1M：（PLA：PGA=3：1）PLA為乳酸；PGA為乙醇酸

不含有明膠成分微球的電子掃描圖第13頁/共27頁每月僅需1次給藥，有效血藥濃度可維持1個月其平均粒子徑大約為19?

亮丙瑞林微球的消失、分解過程（體外、電鏡圖像）每周用電子顯微鏡觀察置于PH7.0的磷酸緩沖液中，37℃狀態(tài)下的微球分解狀態(tài)抑那通獨特的緩釋系統(tǒng)第14頁/共27頁平穩(wěn)的血液藥物濃度第15頁/共27頁如何做到3個月平穩(wěn)釋放？聚乳酸的分子量12000-18000，平均15000，可以保持13周內(nèi)呈線性分解醋酸亮丙瑞林含量為12%微球的體積和均勻性10-30umAdvancedDrugDeliveryReviews1997;28:43–70第16頁/共27頁均為緩釋劑型，藥代動力學(xué)基本相同藥代動力學(xué)第17頁/共27頁抑那通?–藥代動力學(xué)（血藥濃度）連續(xù)用藥六個月，原型藥物及代謝物均無蓄積作用。第18頁/共27頁抑那通?–

藥代動力學(xué)（尿中排泄）連續(xù)用藥六個月，尿中原型藥物及代謝物的排出率（%）第19頁/共27頁第20頁/共27頁常見不良反應(yīng)第21頁/共27頁少見不良反應(yīng)第22頁/共27頁禁忌第23頁/共27頁總結(jié)（1）GnRHa類產(chǎn)品均是多肽類的激素衍生物；抑那通是全球第一個GnRHa；首次給藥初期，本品作為高活性的LHRH衍生物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高，導(dǎo)致臨床癥狀的一過性加重。然而此種加重通常會在繼續(xù)用藥的過程中消失；GnRHa類產(chǎn)品均為緩釋制劑，所以在最后一次給藥之后，在藥物療效的持續(xù)期間，應(yīng)該對患者的情況進行觀察。必須遵守每4周1次的給藥方法。女性患者開始治療前要確認(rèn)患者未孕，初次給藥必須從月經(jīng)周期的第1-5天開始。原則上對子宮內(nèi)膜異位癥患者和子宮肌瘤患者使用本藥不應(yīng)超過6個；抑那通擁有獨創(chuàng)的微球緩釋技術(shù)，適應(yīng)癥全面，室溫保存，有效期3年；第24頁/共27頁總結(jié)（2）1.禁忌(以下患者不予用藥)(1)過敏的患者

(2)孕婦或可能妊娠的患者和哺乳期婦女。

(3)未經(jīng)診斷的生殖器異常出血。(有惡性疾病的可