藥理學(xué)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥概念：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs)，是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥(nonsteroidantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、阿司匹林類藥物。1當(dāng)前1頁(yè)，總共32頁(yè)?；舅幚碜饔霉餐饔脵C(jī)理:抑制體內(nèi)環(huán)氧酶(COX)，減少前列腺素(prostaglandines,PGs)的生物合成。2當(dāng)前2頁(yè)，總共32頁(yè)。3當(dāng)前3頁(yè)，總共32頁(yè)。4當(dāng)前4頁(yè)，總共32頁(yè)。1.解熱作用使發(fā)熱病人的體溫降低，對(duì)正常體溫幾無(wú)影響。?體溫的正常調(diào)節(jié)：位于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過(guò)對(duì)產(chǎn)熱和散熱兩個(gè)過(guò)程的精細(xì)調(diào)節(jié)，使體溫保持于相對(duì)恒定水平。5當(dāng)前5頁(yè)，總共32頁(yè)。6當(dāng)前6頁(yè)，總共32頁(yè)。NSAIDs的解熱作用?通過(guò)抑制中樞PGs合成，阻斷內(nèi)熱原對(duì)體溫中樞的作用，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)到正常水平而解熱。?解熱藥是對(duì)癥治療，注意合理應(yīng)用。?注意與抗精神病藥影響體溫作用與用途的比較。7當(dāng)前7頁(yè)，總共32頁(yè)。2.鎮(zhèn)痛作用

對(duì)輕、中度慢性鈍痛有效，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效。幾無(wú)耐受性、成癮性和欣快感。鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。

NSAIDs抑制PGs的合成，阻斷PGs的致痛及痛覺(jué)增敏作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。注意與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用與用途的比較。8當(dāng)前8頁(yè)，總共32頁(yè)。9當(dāng)前9頁(yè)，總共32頁(yè)。3.抗炎和抗風(fēng)濕作用

PGs可致血管擴(kuò)張和組織水腫，與緩激肽等協(xié)同致炎?除苯胺類外，都有抗炎作用。僅有對(duì)癥治療的功效?抑制炎癥部位COX-2，使PGs的合成減少，減弱

PGs在炎癥過(guò)程中的致炎和增敏作用而抗炎、抗風(fēng)濕。?抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子，細(xì)胞間粘附分子,血管細(xì)胞粘附分子-1,白細(xì)胞整合素活性表達(dá)。10當(dāng)前10頁(yè)，總共32頁(yè)。4.其他抑制PG合成酶,減少血栓烷A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓形成。對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用?？鼓[瘤作用除與抑制PGs的產(chǎn)生有關(guān)外，還與其激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。此外尚有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。11當(dāng)前11頁(yè)，總共32頁(yè)。三、常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等。12當(dāng)前12頁(yè)，總共32頁(yè)。第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥一、水楊酸類水楊酸類（salicylates)包括阿司匹林（1895年合成）和水楊酸鈉。其中乙酰水楊酸是目前最常用的解熱、鎮(zhèn)痛抗炎藥之一。阿司匹林（乙酰水楊酸,aspirin)13當(dāng)前13頁(yè)，總共32頁(yè)。[體內(nèi)過(guò)程]?吸收：迅速，大部分在小腸上段吸收。

?分布：水解產(chǎn)物乙酸和水楊酸，水楊酸鹽與蛋白結(jié)合率80%～90%，分布到各個(gè)組織，進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、c..s..ff、乳汁，通過(guò)胎盤(pán)。

?代謝：水解能力有限，口服小劑量（0.6g）按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2

短，2～3h；大劑量時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2

延長(zhǎng)，可達(dá)

15～30h。

?排泄：經(jīng)腎臟排泄，堿化尿液加速排泄。14當(dāng)前14頁(yè)，總共32頁(yè)。[藥理作用與用途]對(duì)COX-1和COX-2的抑制作用相當(dāng)1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕?組成復(fù)方（復(fù)方阿司匹林，APC）治療感冒發(fā)熱及慢性鈍痛（頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)）。?風(fēng)濕和類風(fēng)濕首選（解熱鎮(zhèn)痛劑量的1-2倍,

最大耐受量）。診斷急性風(fēng)濕熱。15當(dāng)前15頁(yè)，總共32頁(yè)。[藥理作用與用途]2.影響血小板功能

小劑量（50～100mg/日）抗血小板聚集和抗血栓形成，預(yù)防心肌梗塞及腦血栓形成；治療缺血性心臟病（包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛及進(jìn)展性心肌梗死）及腦缺血病。16當(dāng)前16頁(yè)，總共32頁(yè)。阿司匹林的抗血小板聚集作用

不可逆抑制血小板環(huán)氧酶，減少血小板中

TXA2的生成，影響血小板聚集及抗血栓形成，達(dá)到抗凝作用。高濃度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少前列環(huán)素（PGI2）合成。

PGI2是TXA2的生理對(duì)抗劑，其合成減少可能促進(jìn)血栓形成。[藥理作用與用途]17當(dāng)前17頁(yè)，總共32頁(yè)。18當(dāng)前18頁(yè)，總共32頁(yè)。3.兒科用于皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（川崎?。?皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutaneouslymphnodesyndrome）又稱川崎?。↘awasakedisease），是一種以變態(tài)反應(yīng)性全身小血管炎為主要病理改變的結(jié)締組織病。主要表現(xiàn)為急性發(fā)熱、皮膚粘膜病損和淋巴結(jié)腫大。嬰幼兒多見(jiàn)。我國(guó)近年來(lái)該病發(fā)病率明顯增高。[藥理作用與用途]19當(dāng)前19頁(yè)，總共32頁(yè)。不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：常見(jiàn)，飯后服用可減輕。機(jī)理：(1)對(duì)胃粘膜的直接刺激作用。

(2)大劑量可興奮延腦CTZ；

(3)抑制PGs對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。胃潰瘍及有胃潰瘍病史者禁用。合用

PGE1衍生物米索前列醇可減少潰瘍發(fā)生率。2、凝血障礙：治療量：抑制血小板聚集；大劑量長(zhǎng)期服用抑制凝血酶原，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，維生素K可以防治。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、VK缺乏等應(yīng)避免服用。手術(shù)前一周停藥，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前停用。20當(dāng)前20頁(yè)，總共32頁(yè)。3、水楊酸反應(yīng)：劑量過(guò)大(≥5g/d)，可引起中樞中毒癥狀，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴及視力和聽(tīng)力減退等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)度呼吸，酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂、昏迷等，總稱為水楊酸反應(yīng)。處理措施：立即停藥，靜滴碳酸氫鈉堿化尿液。不良反應(yīng)21當(dāng)前21頁(yè)，總共32頁(yè)。不良反應(yīng)4.過(guò)敏反應(yīng)：阿司匹林哮喘（某些患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘）。

阿司匹林哮喘的發(fā)病機(jī)制：

(1)PGE2合成減少；

(2)LTs生成增多。腎上腺素治療無(wú)效，抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素有效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。22當(dāng)前22頁(yè)，總共32頁(yè)。5、瑞夷綜合癥（ReyeSyndrome）：是由臟器脂肪浸潤(rùn)所引起的以腦水腫和肝功能障礙為特征的一組癥候群，又稱腦病合并內(nèi)臟脂肪變性綜合征。多發(fā)生在6個(gè)月～15歲的幼兒或兒童，平均年齡6歲，罕見(jiàn)于成年人。本病病因不明，多認(rèn)為與病毒感染有關(guān)，6.對(duì)腎臟的影響：對(duì)腎功能正常者無(wú)影響，對(duì)功能不良者、老年人可引起水腫、多尿等損害?？赡苡须[性腎損或腎小球灌注不足不良反應(yīng)23當(dāng)前23頁(yè)，總共32頁(yè)。二、苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)又名撲熱息痛(paracetamol)，醋氨酚，是非那西丁(phenacetin)的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，后發(fā)現(xiàn)其作用較母體強(qiáng)，毒副作用少，因而合成單獨(dú)應(yīng)用。24當(dāng)前24頁(yè)，總共32頁(yè)。對(duì)乙酰氨基酚解熱作用強(qiáng),止痛效果較差,無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。臨床用于解熱鎮(zhèn)痛。胃腸道反應(yīng)少，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可造成腎毒性。過(guò)量急性中毒可致肝壞死。25當(dāng)前25頁(yè)，總共32頁(yè)。三、吲哚類

吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）為最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑之一，同時(shí)抑制COX-1及COX-2,也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C。1.抗炎、抗風(fēng)濕作用較阿斯匹林強(qiáng)。2.解熱作用與阿斯匹林相似。3.用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例，包括風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎；癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱。4.不良反應(yīng)多（胃腸道反應(yīng)、CNS反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)）26當(dāng)前26頁(yè)，總共32頁(yè)。四、其他有機(jī)酸類藥物特點(diǎn)?雙氯芬酸（扶他林）：解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用較阿司匹林與吲哚美辛均強(qiáng)，而不良反應(yīng)少。?布洛芬（ibuprofen,芬必得）：解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用與阿司匹林相似，胃腸道反應(yīng)輕，易于耐受。?萘普生：治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與阿司匹林相似，半衰期較長(zhǎng)（12～15h）。?吡羅昔康（炎痛喜康）：半衰期較長(zhǎng)（50h)27當(dāng)前27頁(yè)，總共32頁(yè)。五、吡唑酮類保泰松和羥基保泰松1.抗炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)（＞阿司匹林）解熱鎮(zhèn)痛作用弱（＜阿司匹林）2.作為次選藥物，主要用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎。3.較大量可促進(jìn)尿酸排泄，用于急性痛風(fēng)。4.偶可用于某些高熱，如惡性腫瘤及寄生蟲(chóng)引起的發(fā)熱。5.不良反應(yīng)多且嚴(yán)重（胃腸道反應(yīng)、水鈉潴留、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎損害、甲狀腺腫及黏液性水腫）28當(dāng)前28頁(yè)，總共32頁(yè)。第二節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥傳統(tǒng)解熱鎮(zhèn)痛藥大多為非選擇性的COX抑制藥，抑制COX-1常涉及藥物的不良反應(yīng)，近年來(lái)選擇性的COX-2抑制藥相繼出現(xiàn)。塞來(lái)昔布：選擇性抑制COX-2，對(duì)COX-1無(wú)明顯影響。不影響TXA2合成，抑制PGI2合成。用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎及慢性鈍痛。過(guò)敏反應(yīng)，常見(jiàn)的表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚-黏膜-眼綜合癥。消化道不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)則包括癥狀性潰瘍、胃腸出血、胃穿孔。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有頭痛、頭暈、嗜睡；水鈉潴留，可出現(xiàn)下肢水腫、血壓升高。心血管系