吸附分離樹脂在醫(yī)藥工業(yè)中的應用

關于吸附分離樹脂在醫(yī)藥工業(yè)中的應用第一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂樹脂：樹的分泌物，松脂去油得松香遇熱變軟，具有可塑性的高分子化合物的統(tǒng)稱，一般為無定形的粉未或半固體?，F(xiàn)代樹脂：不溶解、不熔化、形狀不可塑的高分子材料。離子交換樹脂吸附樹脂：多孔性、較大的表面積第二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日離子交換樹脂離子交換劑、有機聚合物陽離子交換劑陰離子交換劑純水制備生物堿的純化枳實注射液第三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日中草藥有效成分的提取分離溶劑萃取法SFE-CO2萃取法樹脂吸附分離法有效的分離技術最具竟爭力的分離方法第四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日中草藥提取分離用的大孔樹脂廣譜性吸附樹脂選擇性吸附樹脂脫色樹脂除農(nóng)藥樹脂除重金屬樹脂色譜分離功能樹脂第五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日鮮花“頭香”的提取把鮮花自然釋放的香成分帶引到樹脂表面樹脂吸附溶劑洗脫,回收熱脫附樹脂,可用加熱洗脫鮮花香油的香氣質量大大提高第六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔樹脂（吸附樹脂）非離子型高分子化合物二乙烯苯和乙烯的同系物的共聚物加交聯(lián)劑、致孔劑、分散劑等添加劑聚合而成無數(shù)微珠組成的多孔球體表面積400-800m2/g，吸附與過篩性分離性能可能存在有害殘留物。第七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日結構與組成結構:

微觀小球組成的宏觀小球（如一串葡萄）微觀小球的面積和,即樹脂的（比）表面積350～450m2/g1000～1300（H107）組成：聚合單體苯乙烯交聯(lián)劑二乙烯苯致孔劑甲苯、二甲苯等第八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂類型

按骨架極性強弱分類非極性：苯乙烯-二乙烯苯聚合中等極性：具甲基丙烯酸酯結構極性：含硫氧、酰胺、氮氧等基團強極性：第九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂(醫(yī)藥用)規(guī)格現(xiàn)狀國外

日本三菱化成公司生產(chǎn)DiaionHP-20、10、30，美國RohmHaas公司產(chǎn)AmberliteXAD-2、7、11國內

生產(chǎn)廠家多、牌號無序、規(guī)格混亂第十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂(醫(yī)藥用)規(guī)格現(xiàn)狀原大生產(chǎn)廠家：天津、上海、四川系列：D-（101）、JK-（006）、HD-（1）H-（103）、CAD-（40）等其性能與牌號可與國外對照現(xiàn)系列牌號：LD-（605）、HPD-（100）X-（5）、NKA-（II、9）、S-（8）、CAD-40、45等第十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日部分大孔樹脂基本性能1第十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日部分大孔樹脂基本性能2第十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔樹脂用途：分離材料化工、冶金、電子、電力、軍工、食品、醫(yī)藥、環(huán)保醫(yī)藥制藥過程中的脫色與純化材料抗生素生產(chǎn)藥物分析中草藥有效成分的提取分離材料多肽類藥物的固相合成載體組合化學固相載體液相合成中的固相清除樹脂固定化酶載體血液凈化第十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔樹脂在中草藥的用途黃酮類皂苷類生物堿類蒽醌類兒茶素類和多酚類酸性中藥成分其它中藥成分復方中藥第十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日黃酮類銀杏黃酮類沙棘葉黃酮葛根異黃酮大豆異黃酮山楂黃酮苷黃芩苷淫羊藿黃酮甜茶黃酮類柚皮苷黃酮獨一味黃酮桑葉黃酮側柏黃酮苷紅車軸草苷第十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日皂苷類甜葉菊苷絞股藍皂苷酸棗仁皂苷黃芪皂苷菝葜皂苷桔梗皂苷薯蕷皂苷柴胡皂苷刺楸皂苷威靈仙皂苷人參皂苷三七皂苷羅漢果皂苷甜茶苷第十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日生物堿類喜樹堿小檗堿長春堿麻黃堿烏頭堿白芥子堿荷葉堿延胡索生物堿苦豆子生物堿博落回生物堿防已堿利血平三小葉翠雀花生物堿馬錢子堿苦參堿紫杉醇／三尖杉寧堿川芎嗪辛弗林第十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日蒽醌類大黃蘆薈金絲桃素第十九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日多酚類茶多酚原花青素類白藜蘆醇第二十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日酸性中藥成分綠原酸甘草酸植酸阿魏酸丹參酚酸第二十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日其它中藥成分穿心蓮內酯香豆素梔子黃素番茄紅素葉綠素雷公藤內酯醇木脂素類二苯乙烯苷類芍藥苷龍膽苦苷桃葉珊瑚苷苦杏仁苷梔子苷花色苷紅景天苷第二十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日中藥復方復方柴胡湯六味地黃丸藿香正氣膠囊第二十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日氨基酸、多肽、蛋白質單一氨基酸的分離多肽的分離純化槲寄生多肽Ｂ６的分離（抗癌活性）苦瓜多肽—Ｐ的分離（降糖活性）蛋白質的分離純化人參蛋白、靈芝蛋白、家蠶抗菌蛋白第二十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日糖、多糖的提取分離單糖的分離多糖的分離純化黑木耳多糖的分離香菇多糖的分離黃芪多糖的分離山藥多糖的分離螺旋藻多糖的分離桑葉多糖的分離大蒜多糖的分離第二十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日抗生素、維生素提取分離純化工藝成熟，應用廣泛第二十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日固定化酶將生物酶固定在固體載體上，用于溶液中的酶促反應，反應完成后通過簡單的過濾與反應體系分離。反復利用，降低成本產(chǎn)品更純生物技術研究的重要工具第二十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日血液凈化小分子毒物及藥物高膽紅素血癥（肝衰）膽酸（肝衰）內毒素血癥尿毒癥毒素類風濕因子的吸附系統(tǒng)性紅斑狼瘡吸附劑低密度脂蛋白吸附劑第二十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔樹脂吸附機理表面現(xiàn)象由物體高度分散或表面分子受作用力不均等而產(chǎn)生表面現(xiàn)象.表面現(xiàn)象之一是具吸附作用樹脂的吸附力范德華力，這種分子間力包括：氫鍵力和誘導力吸附原則遵從類似物容易吸附類似物原則吸附容量主要與比表面積有關吸附速度與粒徑、孔隙率有關第二十九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂的質量要求名稱、牌（型）號、結構、外觀、極性、粒徑范圍、含水量、濕密度、干密度、比表面、平均孔徑、孔隙率、孔容等物理參數(shù)未聚合單體、交聯(lián)劑、致孔劑等添加劑殘留量限度等參數(shù)樹脂殘留物總量檢查，樹脂的安全性等。第三十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂的質量評價規(guī)格標準視純化品種及目的要求而定添加劑殘留物檢查項目及限度暫訂為:苯＜百萬分之2甲苯＜百萬分之890二甲苯＜百萬分之2170另苯乙烯、烷烴類、二乙基苯類（二乙烯基），限量不能高于國家標準或國際通用標準第三十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂殘留物總量檢查建議參考美聯(lián)邦條例3卷21條食品和藥品,對可用作食品處理的離子交換樹脂的規(guī)定（98年修訂）樹脂處理食物之前，用蒸餾水、15%乙醇、5%乙酸洗脫限度洗脫提取出的有機物應＜1ppm方法：50ml樹脂柱，流速350～400ml/h棄去1L初洗液，收集2L洗液，揮干105℃恒重（浸出物重），850℃恒重（灰分）,二者之差為殘留有機物第三十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日安全性檢查對苯乙烯型大孔吸附樹脂，可免做動物安全性試驗,但需據(jù)樹脂殘留物可能產(chǎn)生的毒性反應，在作藥物成品的毒理學試驗時，適當延長觀察周期，增加觀察項目與指標，如神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓、肝腎功能等。若采用其它類型的樹脂，一般應制訂相應基團或添加劑的限量檢查。應以定型產(chǎn)品抽樣進行安全性動物試驗，以證明自己產(chǎn)品的安全性符合藥用要求。第三十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日總之，限度的規(guī)定，應是樹脂生產(chǎn)工藝成熟、質量穩(wěn)定，以前處理合格樹脂為樣本，配合安全試驗，積累數(shù)據(jù)，確定適宜限度分析和植化用的樹脂,樹脂可選用各種用途的樹脂制劑用的大孔樹脂,必須是安全無毒的產(chǎn)品.無數(shù)據(jù)說明是安全的,須補做化學與藥理的數(shù)據(jù).第三十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂吸附分離的一般技術要求樹脂的前（預）處理

藥液的上柱吸附分離

樹脂的再生第三十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日藥液水洗脫劑再生劑分段收集泵檢測器/過程控制器儲罐

樹脂柱純化流程樹脂→預處理→上樣→吸附→洗脫→收集洗脫液→回收、濃縮→干燥→成品第三十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂的前（預）處理新樹脂應按所提供的規(guī)格、標準驗收使用前仍應進行前（預）處理應提供前處理的具體方法與目的建立處理合格與否的評價指標與方法經(jīng)前（預）處理合格的樹脂方可使用。第三十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日藥液的上柱吸附分離(1)上柱吸附:

提供預算樹脂用量與可上柱藥液量的依據(jù)；建立樹脂吸附達飽和的終點判定方法,防止復方成分泄漏藥液上柱前應經(jīng)濾過,以免污染堵塞樹脂應充分考慮影響吸附純化的諸多因素提供適宜的上柱工藝條件第三十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日藥液的上柱吸附分離(2)洗脫分離：提供洗脫分離工藝的方法與目的篩選最佳洗脫溶劑并確定其用量對于復方樣品,應證明選定的洗脫溶劑的洗脫效果避免同類化合物不同結構物質的漏洗第三十九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂的再生提供再生工藝的方法與目的建立評價樹脂再生是否符合要求的指標與方法說明樹脂經(jīng)多次反復再生后純化效果的一致性再生符合要求后方能進行下一輪純化分離第四十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂的應用現(xiàn)狀與范圍藥學領域，近年國內公開報道相關文章數(shù)十篇，抗生素生產(chǎn)天然藥物中成分的純化(植化與單味提純)藥物解毒與分析中藥復方研究的公開報道，近年見諸刊物。第四十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂的應用現(xiàn)狀與范圍用于抗生素生產(chǎn)過程中的分離純化情況日本三菱化成公司生產(chǎn)DiaionHP-20、10、30，美國RohmHaas公司產(chǎn)AmberliteXAD-2、7、11國產(chǎn)CAD-40、45等型號樹脂用于分離：β-內酰胺、多肽、糖苷、醌、含氮雜環(huán)、多烯、核苷、蒽環(huán)、大環(huán)內酯、安莎普等十幾大類,數(shù)十種抗生素第四十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂的應用現(xiàn)狀與范圍藥物分析與解毒1968年用XAD-2樹脂從尿中分離甾體和甾體結合物1994年用X-5樹脂自血漿、胃液中提取21種安眠、鎮(zhèn)靜藥1998年用HA-3樹脂灌流清除兔地高辛中毒含皂甙類成分的中藥制劑分析用DA-201樹脂吸附分離，測定含人參、三七、絞股藍制劑中皂苷成分第四十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂的應用現(xiàn)狀與范圍

在天然藥物分離純化工藝中的應用

1979年馮孝章等人用樹脂吸附生物堿、黃酮，天麻中天麻甙的分離。1986年李洪剛等用樹脂提取甜菊甙。1994年金繼曙等人用樹脂法分離白芍總甙

1998年彭永芳等人用大孔吸附樹脂分離密蒙花黃色素第四十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂的應用范圍大孔樹脂吸附分離技術應用廣泛，在醫(yī)藥上確實具有吸附、富集、分離、純化不同母核結構藥物的功能可用于單一或復方中藥的分離與純化樹脂的通用性與專一性由樹脂結構與性能決定但要達到復方中滿意分離效果，尚需加強基礎與針對性研究，尤其要規(guī)范樹脂標準與分離純化工藝。第四十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日中藥生產(chǎn)應用樹脂分離純化技術1提供選擇該法的依據(jù)2規(guī)范純化工藝技術3.建立切實可行的評價指標與方法第四十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日提供選擇該法的依據(jù)樹脂型號經(jīng)純化，有效部位或成分的含量（純度）有效部位純化特性比上柱量比吸附量洗脫劑解吸影響樹脂純化效果的因素大孔樹脂吸附穩(wěn)定性第四十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日單一藥材有效部位純化特性在同一樹脂及相同純化工藝條件下，比上柱量計:黃酮﹥生物堿﹥酚性成分﹥﹥無機鹽保留率計:皂甙＞蒽醌＞生物堿＞黃酮＞水溶性酚性成分＞無機物說明純化工藝需要相應、全面的評價指標第四十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日復方有效成分(部位)的純化特性復方中小蘗堿、大黃蒽醌保留率為80～85%;單味藥材幾乎達100%復方與單方中小蘗堿在LD605樹脂中的比上柱量：復方為0.877mg/g，單方為21.12mg/g,比吸附量：復方為0.807mg/g，單方為19.66mg/g.復方比吸附量僅為單方的1/24.說明多種成分共存時，存在競爭吸附位點的問題.不能以單方的比吸附量或比上柱量預算樹脂用量.第四十九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日復方有效成分(部位)的純化特性在同一樹脂及相同純化工藝條件下,50%乙醇對小蘗堿洗脫率為96.86%，但不能將同時存在的延胡索乙素洗脫.說明復方中含不同生物堿，宜用不同洗脫劑解吸第五十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日影響樹脂純化效果的因素藥液濃度吸附量與藥液濃度滿足Frendlich和Langmur經(jīng)典吸附式,濃度增加，吸附量增加溫度室溫下幾無影響，超過50℃明顯下降.吸附過程為一放熱反應;50℃比上柱量為20℃的70%.應注意上柱液溫度鹽濃度NaCl隨濃度增加而增加比上柱量，KCl超過15%與NaCl同，15%以下則相反第五十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔樹脂吸附穩(wěn)定性LD605樹脂重復吸附40次,保留率為指標，呈波浪形.X±SD=81.87±4.92%，RSD=6.01%X-5樹脂使用15次后，吸附率僅降低4.95%第五十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂用于單味中藥或復方的分離純化是可行的，針對具體品種明確純化目的，充分說明選用該法的必要性說明組合樹脂種類與組合方式、說明采用組合樹脂的必要性中藥注射劑純化、精制用樹脂更應慎重，以確保安全、有效.應選同類樹脂中有機物殘留量限度最低者，或采用注射劑專用樹脂。第五十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日規(guī)范純化工藝技術為使樹脂分離技術合理用于中藥的純化，在理論與實踐上不斷完善，保證研制的中藥新藥安全、有效據(jù)分離純化對象和樹脂分離純化工序規(guī)范樹脂純化工藝技術第五十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日

樹脂前處理合格與否的評價指標第五十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂前處理的評價方法測定：樹脂研成細粉，溶劑萃取,GC/MS定性，GC定量三倍量乙醇浸出液加等量純化水不渾濁有機物限量檢查法∶蒸餾水、15%乙醇、5%乙酸洗脫,限度洗脫提取出的有機物應＜1ppmUV吸收值測定制樣可比性第五十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日有機物限量檢查法∶蒸餾水、15%乙醇、5%乙酸洗脫,限度洗脫提取出的有機物應＜1ppm方法：50ml樹脂柱，流速350～400ml/h,棄去1L初洗液，收集2L洗液，揮干105℃恒重（浸出物重），850℃恒重（灰分）二者之差為殘留有機物第五十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂再生的評價指標與方法再生涉及工藝問題,解吸是否完全，是否有其它污染指標前處理指標與方法 比吸附量與洗脫量測定第五十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日藥液的上柱吸附分離樹脂純化工藝的主要工序∶上柱、吸附、洗脫建立合理評價指標，吸附泄漏點（上柱終點）、洗脫起點（水洗終點）、洗脫終點判定方法。防止泄漏與漏洗提供樹脂用量，上柱、洗脫流速，洗脫劑種類與用量提供純化工藝具體參數(shù)如柱規(guī)格、上柱溫度、藥液濃度等第五十九頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂再生次數(shù)(使用壽命)問題與樹脂質量、純化對象、工藝條件有關樹脂組成、結構、穩(wěn)定性∶一般非極性＞中等極性＞極性＞強極性經(jīng)幾百次的吸附解吸，有裂解的可能性堿性條件下、氧化劑作用，可裂解為苯乙酮或苯二乙酮類第六十頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂再生次數(shù)(使用壽命)問題建議：廠家、研制單位提出參考數(shù)據(jù),在實踐中提出定型樹脂的使用期限用比吸附、洗脫量或吸附容量是否穩(wěn)定來衡量較適宜。純化同一品種的樹脂，當其吸附容量下降30%以上，則應視為不宜再使用。第六十一頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標1沉降密度（Sedimentationdensity）ρ=W/VW:干樹脂的重量V:水中沉降后的體積便于體積-重量換算，準確評價上柱、吸附、洗脫效果第六十二頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標2比上柱量（Saturationratio）S=（M上-M殘）/WM上:上柱液含量，藥液體積×濃度，藥材量M殘:過柱流出液含量，流出液體積×濃度

評價樹脂吸附、承載的能力是確定樹脂用量的參數(shù)第六十三頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標3比吸附量（Absorptionratio）A=（M上-M殘-M水洗）/WM水洗:水洗脫液含量，水洗脫液體積×濃度評價樹脂的真實吸附能力選擇樹脂種類、評價樹脂再生效果的參數(shù)第六十四頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標4比洗脫量（Eluationratio）E=M洗脫/WM洗脫:洗脫液含量，洗脫液體積×濃度評價樹脂的解吸能力與洗脫溶劑的洗脫能力選擇樹脂種類及洗脫溶劑的參數(shù)第六十五頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標5保留率（Reservationrate）R=M洗脫/M浸出×100%純度（Purity）P=M成分/M總固體×100%評價樹脂純化的效果、范圍、質量、效益的參數(shù)M:成分（指標成分、有效部位）量第六十六頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標6

純化效果的質量評價是指是否保持了上柱前藥液有效性、安全性。一般情況，僅用一個指標，一種洗脫容積是不能說明其純化效果的。應據(jù)處方組成，盡可能以每味藥的主要有效成分為指標監(jiān)控各吸附分離過程第六十七頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日樹脂純化工藝合理性評價指標7指標的選擇：在理化指標難以保證其“質”時，原則上應配合主要藥效學對比試驗，以保證上柱前與洗脫后藥物的“等效性”。純化效果的“質”還反應在經(jīng)純化不能引入有害物質，應建立成品中樹脂殘留物或可能的裂解產(chǎn)物的檢測項目與方法。并制訂合理限量（二類以上僅控制原料）第六十八頁，共七十五頁，編輯于2023年，星期日大孔吸附樹脂的優(yōu)缺點1.應用范圍廣大孔吸附樹脂的應用范圍比離子交換樹脂廣，表現(xiàn)在，其一，許多生物活性物質對pH