安全無毒化學品的設(shè)計原理和方法

關(guān)于安全無毒化學品的設(shè)計原理和方法第一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

設(shè)計安全無毒化學品的一般原則設(shè)計安全有效化學品的方法第二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一本章主要內(nèi)容：第一節(jié)設(shè)計安全無毒化學品的原則

一、設(shè)計安全無毒化學品的一般原則

二、建立設(shè)計安全有效化學品的基石

第三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)、設(shè)計安全有效化學品的方法

一、毒理學分析及相關(guān)分子設(shè)計

二、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計安全的化學品

三、利用基團貢獻法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系

四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學品

五、用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì)

六、消除有毒輔助物質(zhì)的使用第四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

第一節(jié)

設(shè)計安全無毒化學品的原則第五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

一、設(shè)計安全無毒化學品的原則第二章我們曾經(jīng)提到，要從源頭上消除污染，必須保證需要的物質(zhì)分子是安全有效的，要達到這一基本的要求，就需要對使用的分子進行設(shè)計，使其具有所要求的使用功能，并且對人類、對環(huán)境無害。那么，作為物質(zhì)分子的設(shè)計者，化學工作者必須掌握許多設(shè)計安全無毒分子的方法，同時還必須掌握分子化學結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)之間的全部細節(jié)，這樣，才能在分子上進行仔細的結(jié)構(gòu)設(shè)計以避免有害的生物效應(yīng)。第六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

另外，化學工作者還必須考慮分子結(jié)構(gòu)與分子釋放于環(huán)境中可能引發(fā)的直接有害效應(yīng)和間接有害效應(yīng)。

這些有害效應(yīng)包括對生命機體、對環(huán)境的直接有害效應(yīng)和間接有害效應(yīng)，如酸雨、臭氧層破壞和全球變暖等。只有充分掌握子這些關(guān)系，才能采用結(jié)構(gòu)設(shè)計方法進行有效設(shè)計，在保持分子具有我們要求的使用功能的前題下，除去對人類、對環(huán)境有害生物效應(yīng)。

第七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

避免化學品有害的兩種方法：

1：使其不能進入機體—“外部”效應(yīng)；

2：要求它對機體內(nèi)正常的生物化學和生理過程不產(chǎn)生有害的影響—“內(nèi)部”效應(yīng)。第八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（一）、外部效應(yīng)原則—減少接觸的可能性

（1）外部吸收

主要是指通過分子設(shè)計，改善分子在環(huán)境中的分布、人和其他生物機體對它的吸收等重要物理化學性質(zhì)。

例1：通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，增大物質(zhì)降解速度、降低物質(zhì)的揮發(fā)性、減少分子在環(huán)境中的殘留時間、減小物質(zhì)在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物質(zhì)的可能性等。第九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例2：通過分子設(shè)計，降低或妨礙人類、動物和水生生物對物質(zhì)的吸收。

不同的生命機體對物質(zhì)的吸收途徑也不一定相同。對人而言，吸收物質(zhì)的途徑有皮膚吸收、眼睛吸收、肺部吸收、腸胃系統(tǒng)吸收、呼吸系統(tǒng)吸收等。第十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

例如：Na2S和H2S。

Na2S為固體（無水）。不容易擴散；接觸吸收－皮膚、眼睛、消化。為劇毒化學品，可以運輸。

H2S為氣體。非常容易擴散；非接觸吸收－皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)，為劇毒化學品，嚴禁運輸。

第十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（2）生物聚集和生物放大

生物聚集：某些化學品在某些生物體內(nèi)會聚集和積累，造成累計性中毒。例如：水生生物和魚類體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度的100~10000倍。

某些化學物質(zhì)，如氯代烴殺雖劑或其他氯代烴，它們可停留在多種生命體中，并能聚集致毒的程度。

第十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

生物放大：

生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學品的毒性放大10~10000倍。上述聚集現(xiàn)象會在食物鏈中逐步加劇，如魚、鳥、哺乳動物構(gòu)成一個食物鏈，而人類又以魚等為食物，所以，毒物可以在低級動物中聚集，在更高一級動物中被放大（括大），即食物鏈向上一級進展，化學物質(zhì)在組織中的濃度增大這一現(xiàn)象。

即有害物質(zhì)會向食物鏈的上級不斷累計。第十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）、“內(nèi)部”效應(yīng)原則—預(yù)防毒性

“內(nèi)部”效應(yīng)原則通常包括通過分子設(shè)計以達到以下目標：

1.增大生物解毒性；2.避免物質(zhì)的直接毒性；3.避免間接生物致毒性或生物活化。第十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

要增大生物降解毒性，首先應(yīng)把分子設(shè)計為本身是親水性的，或較容易與葡萄糖醛酸、硫酸鹽或氨基酸結(jié)合，以加速泌尿系統(tǒng)或膽汗中排出。

要避免物質(zhì)的直接毒性。就要把物質(zhì)分子設(shè)計成無毒無害類的化合物，或在分子中引入一些無毒功能團。

但是我們也要知道，間接生物致毒性或生物活化致毒性，具體表現(xiàn)是物質(zhì)在初始結(jié)構(gòu)時并不具有毒性，但它進入人體后，會轉(zhuǎn)化為有毒的代謝物第十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一表3-1設(shè)計安全有效化學品一般原則簡表

“外部效應(yīng)”原則——減少接觸的可能性（一）與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì)

1．揮發(fā)性/密度/熔點

2．水溶性

3．殘留性/生物降解性

（1）氧化反應(yīng)性質(zhì)

（2）水解反應(yīng)性質(zhì)

（3）光解反應(yīng)性質(zhì)

（4）微生物降解性質(zhì)

4．轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性

5．轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性第十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）與機體吸收有關(guān)的理化性質(zhì)

1．揮發(fā)性

2．脂溶性

3．分子大小

4.降解性質(zhì)

（1）水解

（2）pH值的影響

（3）對消化酶的敏感性第十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一(三）對人、動物和水生生物吸收途徑的考慮

1．皮膚吸收/眼睛吸收

2．肺吸收

3．腸胃系統(tǒng)吸收第十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

“內(nèi)部”效應(yīng)原則——預(yù)防毒性（一）增大解毒性能1．增大代謝的可能性（1）選擇親水性化合物（2）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性。

2．增大可生物降解性（1）氧化反應(yīng)（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)第十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）避免物質(zhì)的直接毒性

1．選擇無毒的物質(zhì)

2．選擇功能團

（1）避免使用有毒功能團

（2）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過程中消去

（3）對有毒功能團進行結(jié)構(gòu)屏蔽

第二十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

（三）避免生物活化

1.不使用已知生物活化途徑的分子

（1）強的親電性或親核性基團；

（2）不飽和鍵；

2.對可生物活化的結(jié)構(gòu)進行結(jié)構(gòu)屏蔽。第二十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

外部原則和內(nèi)部原則，在很大程度上為我們設(shè)計分子結(jié)構(gòu)或減少物質(zhì)的毒性提供了研究機會。但現(xiàn)實要使物質(zhì)的安全性與使用功能和諧地統(tǒng)一在分子內(nèi)，就目前來講確實是是一項很艱巨的任務(wù)，而且要完成這一任務(wù)必須要掌握物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與物質(zhì)使用功能之間關(guān)系的數(shù)據(jù)庫和物質(zhì)結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系及相關(guān)信息，才能找到安全性與使用功能之間的平衡點。要達到這一目標，現(xiàn)行的毒理學研究和化學研究必須改變方式和方法，而且還要加強多學科的合作和交叉。第二十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

內(nèi)部效應(yīng)和外部效應(yīng)總體原則為：

使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一于分子內(nèi)；

利用：物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。

需要：復(fù)合型人才。第二十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一化學品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學

人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才藥理學、生物化學、毒理學（SAR）

傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學人才設(shè)計安全無毒化學品對人才培養(yǎng)提出了新的要求：第二十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

二、建立設(shè)計安全有效化學品的基石

要使設(shè)計安全有效的化學品工作推廣普及開來，學者和工業(yè)界必須從以下幾個方面為出發(fā)點：1、加大宣傳力度，使安全有效的化學品的思想深入人心；2、確立安全有效化學品設(shè)計的科學性、技術(shù)經(jīng)濟可行能；3、對風險化學品的仔細研究和分析；4、毒理學研究中強化機理研究和構(gòu)效關(guān)系研究；5、改革化學教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化學人才；6、化學界和工業(yè)界的相互結(jié)合與參與。第二十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

構(gòu)效關(guān)系：物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系,簡稱（SAR）。

效能：化學物質(zhì)對生命機體造成的生物化學影響或

稱毒性。

物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計的理論基礎(chǔ)。有了構(gòu)效關(guān)系，才能進行相應(yīng)的分子設(shè)計。第二十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

第二節(jié)

設(shè)計安全有效化學品的方法第二十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

一、毒理學分析及相關(guān)分子設(shè)計在

進行分子設(shè)計時，主要要考慮：

1.減少吸收，利用致毒機理消除毒性；

2.利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；

3.利用代謝原理消除毒性；

4.用等效的無毒物代替有毒物質(zhì)和不使用有

毒物質(zhì)。第二十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一1.化學品的毒性

2.通過分子修飾減少吸收

3.了解毒性機理后設(shè)計更安全的化學品

4.利用毒性機理知識設(shè)計更加安全化學品的例子

第二十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（一）化學品的毒性

有毒化學品可從三種途徑對人、對生命機體致毒：接觸致毒（口腔、皮膚、呼吸系統(tǒng)）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物質(zhì)的固有毒性致毒

毒性載體:

引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。

產(chǎn)毒結(jié)構(gòu):

代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。第三十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一任何化學品在一定的劑量內(nèi)都具有毒性,如酒精等。劑量決定程度，劑量越高風險越大。如下圖的所示：第三十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

物質(zhì)不同，致命劑量各有不同。如下表說明：第三十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一第三十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

毒性按照反應(yīng)速度分類：

※急性中毒：很快不省人事(幾秒鐘至幾分)。包括：

①

簡單窒息：沒有足夠的氧氣（N2濃度過高）；

②

化學窒息：身體里的氧氣無法正常循環(huán)（如CO代替氧氣進入血液）；

③

麻醉作用：許多有機溶劑會引起這種癥狀；

④

腐蝕作用：酸、堿對肌體的腐蝕；

⑤

過敏和刺激作用。第三十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

※慢性中毒：反應(yīng)很慢（幾個月至幾十年），經(jīng)過一段時間，自己才會發(fā)現(xiàn)。包括：

①

致癌作用：如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物質(zhì)；

②

誘變作用：改變細胞基因；

③

致畸作用：威脅正在發(fā)育的胎兒，使胎兒變畸形；

④

生育系統(tǒng)中毒作用：破壞生殖系統(tǒng)；

⑤

具體器官中毒：破壞具體器官，如CCl4能引起肝臟的損壞。第三十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

化學品毒性的發(fā)生過程接觸

吸收、分散、代謝、排泄

接觸相

毒性動力學相毒性動態(tài)學相毒效

與目標組織中的生物分子相互作用接觸動力學：指有毒化學品在環(huán)境中的輸運過程。接觸動力學：指有毒化學品在環(huán)境中的輸運過程。第三十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一1.吸收

從接觸處進入血流的過程。

一種物質(zhì)要能被吸收并在體內(nèi)產(chǎn)生生物活性，該物質(zhì)的分子必然能夠穿過無數(shù)的細胞膜并能進入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿過無數(shù)的細胞膜進入器官或組織的細胞。第三十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

人體的細胞膜，尤其是皮膚的細胞膜、肺的上皮襯、腸胃系統(tǒng)、毛細血管、器官等主要是由脂類物質(zhì)構(gòu)成的，因此，被吸收的物質(zhì)要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第三十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

影響吸收和膜滲透的

物理化學及生物化學因素

物理化學因素

分子大小，相對分子質(zhì)量，水溶性，油溶性，狀態(tài)（氣、液還是固體），分解常數(shù)，粒子大小等等。第三十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

生物化學因素接觸途徑

表面積/m2

吸收壘厚度/μm血流速度/L/min皮膚1.8 100-1000 0.5腸胃 2008-12 1.4肺 140 0.2-0.45.8第四十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

①

腸胃系統(tǒng)吸收影響腸胃吸收的主要因素：a.腸胃的表面積(200m2)和血流速(1.4L/min)。

腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的，

其血流速度是次大的。b.pH值的影響。改變pH值可改變堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)的吸收程度。

酸性物質(zhì)主要在小腸中（pH=1-2）吸收，

堿性物質(zhì)則主要在大腸中（pH=8）吸收。第四十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

C.影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的物理化學性質(zhì)有：物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、相對分子質(zhì)量、分子大小等。

第四十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

胃腸吸收特點？①物質(zhì)必須有相當大的水溶性，才能溶解成為其自由分子的形式。②.液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)更容易被吸收。③.鹽類物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中性物質(zhì)更容易被吸收。④.對固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶解而吸收；⑤.在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)就越容易被吸收，當然還需要有一定的水溶性。第四十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一⑥.物質(zhì)的相對分子質(zhì)量越大就越不容易被吸收：

一般認為相對分子質(zhì)量小于300的分子容易被吸收；

相對分子質(zhì)量在300-500之間則吸收有一定的困難；

相對分子質(zhì)量上千以后就基本上不能被吸收。第四十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一②肺吸收

肺的功能:吸收氧氣排出二氧化碳，從支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生很大的吸收表面積，肺還要接受來自心臟的全部血液，肺氣泡細胞膜的厚度僅為0.2~0.4μm.。肺吸收的特點：

1.肺氣泡細胞膜太薄，物質(zhì)要進入血流的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流，因此，水溶性物質(zhì)的吸收量就會很大。第四十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

2.、顆粒度小于等于1μm的固體物質(zhì)也很容易通過肺吸收；

3、2~5μm的顆粒則會殘留在支氣管區(qū)，可能跟著粘液一起被清除；4、大于5μm的顆粒

則通常殘留在鼻咽中而不被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。第四十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

③

皮膚吸收

關(guān)于皮膚的知識

皮膚是人體最大的器官，總重量占體重的5％～15％，總面積為1.5～2平方米，厚度因人或因部位而異，為0.5～4毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機械性、化學性和病原微生物性的侵襲。

皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成:第四十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一一、表皮

1.

角質(zhì)層：是表皮最外層的部分，主要由5至10層扁平、沒有細胞核的死亡細胞組成

2.透明層：是由顆粒層細胞轉(zhuǎn)化而來，細胞排列緊密，其界限不清。此層在薄的表皮中更薄甚至不存在，只有手掌、足底皮膚最明顯

3.顆粒層：位于細胞層的淺層，由2—3層細胞組成。其厚度隨角化層的厚薄而變化。

4.

細胞層：位于基底層的淺層，由5—10層細胞緊密排列而成，細胞體較大，呈不規(guī)則的多角形。

5.基底層：是表皮的最下層，附著于基膜上。由一層立方形或矮柱狀的基底細胞緊密排列而成。第四十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一二、真皮：位于表皮深層，向下與皮下組織相連，與后者無明顯界限。真皮由致密結(jié)締組織組成。

三、皮下組織：

又稱為“皮下脂肪組織”，位于真皮下方，與真皮無明顯的界限，解剖學上稱為淺筋膜，臨床上稱為蜂窩組織。第四十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

皮膚功能主要是保護身體而不是吸收物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。皮膚吸收特點：

1.有毒化學物質(zhì)要通過皮膚被吸收，它就必須穿過7層細胞膜才能進入血液，這7層細胞膜的厚度有100~1000μm。第五十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

2、皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分子穿越上一層角質(zhì)層（角膜）的擴散過程。穿越其余6層的速度均很快。

3、液體因通常在皮膚表面上鋪展從而有更大的接觸面積，故它比固體更容易被皮膚吸收，而且油溶性好的物質(zhì)通常更容易被皮膚吸收。4、但油溶性太高而水溶性差的物質(zhì)也不容易被吸收，這是因為，這樣的分子雖然很容易穿越角膜，但卻不易再穿過余下的六層細胞膜。第五十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

2、分散

所謂分散是指人體吸收有毒物質(zhì)后，有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運動情況。

分散的速度由血流速度和從毛細血管向器官的擴散速度決定;

通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收后分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器官。第五十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

物質(zhì)分散于哪一個器官取決于它的物理化學性質(zhì)。

例如，油溶性不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，而油溶性好的物質(zhì)就容易進入大腦。

其他因素：與血漿蛋白的結(jié)合程度、在脂肪組織中的聚集等性質(zhì)。第五十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

目標器官：一種物質(zhì)通常僅對一個或兩個器官有毒性。這些器官稱為該物質(zhì)的目標器官。

但該物質(zhì)在其目標器官中的濃度不一定是最高的。第五十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

3.代謝代謝：人體內(nèi)利用酶的催化作用把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大的、更容易排泄的物質(zhì)的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化。

代謝過程：（免疫能力-I）Ⅰ相化學反應(yīng)、在化學反應(yīng)中，陌生化學物質(zhì)通過氧化、還原和水解等過程轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，因而更容易排泄。

第五十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

Ⅱ相化學反應(yīng)（免疫能力-2）

在化學反應(yīng)中，內(nèi)源性化合物如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基酸與有毒陌生化學物質(zhì)通過結(jié)合反應(yīng)，生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于排泄。

所謂內(nèi)源性化合物或基團的來源是體內(nèi)正常代謝過程中的產(chǎn)物。第五十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

4、毒性動態(tài)學

毒性動態(tài)學包括有毒化學物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生物化學事件和生物物理事件。

▲正是這些事件使我們最終觀察到物質(zhì)的毒性。

第五十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（二）通過分子修飾減少吸收

減少腸胃系統(tǒng)吸收增大其顆粒度或使其保持非離子化形式；增大其油溶性同時減少其水溶性；使其相對分子質(zhì)量大于500，或處于固體狀態(tài)；用多種取代基聯(lián)合作用，使分子強離子化，其極性太強，不易吸收；含有硫酸根的分子，難于穿越生物膜。第五十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

減少肺吸收更低的蒸氣壓，更高的沸點；更低的水溶性或具有更高的熔點（高于150℃）。

減少皮膚吸收使其為固體而不是液體具有較大的極性或離子性增大粒度或分子量第五十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（三）了解機理后設(shè)計更安全的化學品▲

1.含有親電試劑物質(zhì)的毒性機理

親電性物質(zhì)或代謝后形成的親電性物質(zhì)都會與細胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白質(zhì)等中的親核部分發(fā)生共價相互結(jié)合。

這種不可逆的共價相互作用會嚴重影響細胞大分子的功能，可引發(fā)多種毒性效果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、腎中毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第六十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

好在哺乳動物有多種防御系統(tǒng)，它會提供“自我犧牲”親核試劑，來與親電試劑結(jié)合。這些自然防御系統(tǒng)主要位于肝中。

第六十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一親電化學物質(zhì)

非親電化學物質(zhì)

親電化學物質(zhì)

與自然防御系統(tǒng)供給的親核劑作用圖3-3親電物質(zhì)的致毒過程（P44）第六十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一與自然防御系統(tǒng)供給的親核劑作用非毒性、水溶物質(zhì)

與非“犧牲性”親核大分子作用排泄毒性

3-3親電物質(zhì)的致毒過程（P44）第六十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一表3-3

一些商用化學物質(zhì)所進行的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效（P44）親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒效鹵化烴R-XX=Cl、Br、I、F取代反應(yīng)很多，比如癌癥α-β-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=C—C=OC≡C－C＝0C＝C－C≡N

C=C-S-

Michael加成反應(yīng)癌癥、肝中毒、腎中毒、血液中毒、神經(jīng)中毒等γ-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化物

加成反應(yīng)損害生殖系統(tǒng)異氰酸酯—N=C=O—N=C=S加成反應(yīng)癌癥，免疫系統(tǒng)中毒第六十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

2.設(shè)計更安全的親電性物質(zhì)※（1）降低分子的親電性，避免它與細胞分子中的親核部分發(fā)生相互作用，從而降低分子的毒性。

例如丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生（邁克爾）Michael加成反應(yīng)。甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，也不發(fā)生Michael加成反應(yīng)。

丙烯酸乙酯甲基丙烯酸乙酯第六十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（2）掩蔽法：

在生產(chǎn)商用親電性物質(zhì)時，不把產(chǎn)品直接作成親電性的成品，而采用一些掩蔽劑把親電基團掩蔽起來，使用時再用適當?shù)脑噭┤サ粞诒蝿剐枰挠H電物質(zhì)現(xiàn)場生成。其目的是？第六十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

例一異氰酸酯廣泛用于粘合劑、單體、合成中間體等。它被吸入肺部后能造成肺中毒，引發(fā)肺敏感和肺氣喘。有些異氰酸酯還會造成變種而導致癌癥。所以為了減輕毒性，目前一些大公司在合成該物質(zhì)時，采用了先形成酮虧的方法把這一親電試劑蓋掉。

該反應(yīng)物以酮肟形式存在時，異氰酸酯就不具有親電性，

則也就無毒性。第六十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例二

這種掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纖維活性染料（乙烯砜與纖維中的羥基形成共價鍵使其著色）。因乙烯砜活性較高，故目前以硫酸酯形式出售于市場。第六十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

3、生物活化引發(fā)親電性的毒性機理及設(shè)計

大部分生物活化代謝反應(yīng)都是由細胞色素P450催化的氧化反應(yīng)得到的，在反應(yīng)中一部分分子被生物活化變成親電性物質(zhì)。如（1）4-烷基酚的生物活化后變?yōu)閷谆?，其活化過程如下：第六十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

在上述反應(yīng)過程中，4—烷基酚在細胞色素P450的作用下，烷基取代C上的氫后被氧化為對甲基化醌。在對醌中，因烷基取代C與環(huán)羰基構(gòu)成共軛體系而帶有正電荷（親電性），能與細胞親核試劑發(fā)生邁克爾（Michael）加成反應(yīng)，從而產(chǎn)生毒性。

湯普森（Thompson）等有關(guān)專家發(fā)現(xiàn)，增長取代基的碳鏈長度或增加支鍵多數(shù)情況下有利于取代醌的生成速度，這樣也會增加毒性。所以，在設(shè)計取代酚時，應(yīng)盡量避免取代基處于OH的對位。這樣就可阻止共軛對醌的生成。如2—甲基酚和3—甲基酚的毒性就僅為對甲苯酚的0.1主0.02倍。第七十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（2）烯醇化合物的代謝烯醇結(jié)構(gòu)（C＝C－C－OH），可以在醇脫氫酶（ALDH）作用下生成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性。如丙烯醇就會發(fā)生肝中毒，因它被氧化后生成的丙烯醛有較強的親電性，會發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)。第七十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

環(huán)烯醇也會發(fā)生相應(yīng)的氧化反應(yīng)，生成a、?—不飽和羰基代謝物引發(fā)毒性。

在醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，同時有硫酸酯生成過程，其代謝產(chǎn)物毒性更大。第七十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

烯醇化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計原則：

①避免讓不飽和的C＝C雙鍵與OH基相連，又與至少連有一個H原子的C原子相連；

②避免芳環(huán)結(jié)構(gòu)與烯醇羥基碳原子相連。方法：

①用其它基團取代醇羥基C原子上的H原子；

②用體積大的烷基取代不飽和烷基。C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，同時有硫酸酯生成過程，其代謝產(chǎn)物毒性更大。第七十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（3）炔丙基醇。

在羥基C原子上至少連有一個氫原子的炔丙基醇也會發(fā)生脫氫反應(yīng)生成a、?—不飽和羰基代謝物；同樣，含有芳環(huán)取代基的炔丙基醇也會發(fā)生Ⅱ相反應(yīng)，生成親電性特種,有毒性。所以，在設(shè)計這類物質(zhì)時，也要同時考慮可消去H原子的修飾及a、?—不飽和位置的修飾兩個方面。第七十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（4）烯烴和炔烴

末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。炔烴的類似反應(yīng)：第七十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

當不飽和鍵不在末端而處于分子中間時，其毒性要小得多。

烯烴和炔烴設(shè)計的原則：

①盡可能避免末端有不飽和鍵；

②使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基；

③盡可能避免末端C原子上連有鹵素。第七十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

4、包含自由基的機理

自由基——含有未成對電子的高反應(yīng)性基團。

許多化學物質(zhì)被人體吸收后經(jīng)代謝可產(chǎn)生自由基。比如細胞色素P450氧化過程中的關(guān)鍵步驟就是自由基的生成。

化學物品在代謝過程中生成的自由基有毒。

因此，容易生成自由基的化學品也就潛在有很大的危險性。第七十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（四）利用毒性機理設(shè)計更加安全化學品的例子1、用甲苯代替苯苯會引起血中毒甚至白血病:肝中毒白血病甲苯的毒性則小得多:無毒第七十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

甲苯和苯在許多情況下性質(zhì)相似，因此可用甲苯代替苯。

本例說明，只要對分子進行微小的結(jié)構(gòu)修飾，就可在不影響其商用性質(zhì)的情況下減少其生物活化的可能性，從而除去其毒性。第七十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一2、設(shè)計更安全的二醇醚

工業(yè)上廣泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶劑、清漆溶劑、樹脂溶劑、油墨溶劑、染料溶劑，剎車油和汽油添加劑等。也大量用于乳膠漆和清潔劑。

動物實驗已經(jīng)知道：乙二醇單甲醚和單乙醚會引發(fā)生殖系統(tǒng)和發(fā)育系統(tǒng)中毒。

乙二醇單丁醚可殺死血紅細胞。因其在氧化酶作用下會生成有毒的烷氧取代酸。第八十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一第八十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

二醇醚的毒性來源于其代謝產(chǎn)物烷氧取代酸。我們的目標就是阻止物質(zhì)代謝為烷氧取代酸:

比如將羥基所連接的C改變?yōu)橹貱，使其能被氧化為酸，這樣，它就變?yōu)闊o毒的了。第八十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

說明：分子結(jié)構(gòu)微小的變化就能除掉分子的毒性。如第八十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

3、設(shè)計正己烷的安全替代物

正己烷：工業(yè)常用溶劑，過度接觸造成神經(jīng)中毒。

致毒機理：2,5位的C原子被細胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴氨酸堿基殘基氨基結(jié)合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能。第八十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

設(shè)計原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。2,5-二甲基己烷的沸點比正己烷高40C，應(yīng)用受限制。同時用如下合成的方法是無毒的物質(zhì)第八十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一二、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計安全的化學品應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學品

用定量構(gòu)效關(guān)

系設(shè)計更加安全的化學品第八十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一化合物具有毒性或者藥效的原因：

分子都是通過其特殊結(jié)構(gòu)部位與特殊生物分子的相應(yīng)部位發(fā)生相互作用而引發(fā)毒性的。

因此，我們可推斷:

含有相同“藥效基團”或“毒性載體”的物質(zhì)具有有相同的“藥效”或“毒性”。第八十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一構(gòu)效關(guān)系：

（1）弄清了一類結(jié)構(gòu)相似的化合物的藥效或毒性，我們就可推測未測試物質(zhì)的藥效或毒性。（2）可利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計新的化合物以加強或減輕某種效應(yīng)（藥物-加強；毒物-減弱）。第八十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一1、應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化學品

例，我們先來看幾種物質(zhì)結(jié)構(gòu)式中，有些結(jié)構(gòu)基團多與少，顯示其本性（毒性大?。┑膬?yōu)與劣

聚乙氧基壬酚

縮水甘油醚

1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3）

羧酸

第八十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例：聚乙氧基壬酚:C9H19—C6H4—O(CH2CH2O)nCH2CH2OHn=14

~

29,嚴重心肌壞死n＜14或n＞29，無心肌病變在選擇使用聚乙氧基壬酚時，應(yīng)設(shè)計使用n＜14或＞29的聚乙氧基壬酚第九十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例：縮水甘油醚的結(jié)構(gòu)為:

CH2—CH—（O—CH2）n

CH3

O

n=7~9，誘發(fā)病變，引發(fā)生殖系統(tǒng)損傷

n=11~13,沒有觀察到上述毒性

避免設(shè)計使用n值為7~10的縮水甘油，而應(yīng)使n值在12以上第九十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

例：1,2,4-三唑-3-硫酮。

含有－C－N基團（毒性基團），對甲狀腺有毒；阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機能減退。可用于治療甲狀腺機能亢進。

機理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應(yīng)，唑類物質(zhì)抑制甲狀腺過氧化酶的作用。

第九十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：與取代基類型和位置有極大關(guān)系。第九十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例④：對于通式如下的羧酸：

（C）—C—C—C—CO2H

n

43

2

羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。

當C2上全為H而無取代基或全為取代基而無H時均較為安全，C2與C3之間或C3與C4之間有雙鍵時，羧酸也較為安全。第九十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

2、利用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計更加安全的化

學品

⑴、定量構(gòu)效關(guān)系（QSARS）是指關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種理化性質(zhì)的關(guān)系式。

把化學結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為描述物理化學性質(zhì)的參數(shù)，而這些物理化學性質(zhì)又與生物反應(yīng)活性相關(guān)的。

第九十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

（2）常用的構(gòu)效關(guān)系的回歸關(guān)系式為

:

log（1/p）=a（x）2+b（x）+c（y）+d

中p為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度；x和y為描述生物活性的物理化性性質(zhì)；a、b、c、d為系數(shù)。

其作用：定量預(yù)測化合物的毒性（藥效），這比用直覺判斷或僅用定性構(gòu)效關(guān)系來判斷要準確的多。

美國國家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構(gòu)效關(guān)系，計算程序（ECOSAR），42類化學品，100多個回歸方程。第九十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

三、用基團貢獻法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系

基團貢獻法：又稱碎片貢獻法，是定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系中最常用的方法。

其原理是根據(jù)美國化學家朗繆爾（獲得1932年諾獎）于1925年提出假定是我們感興趣的某一活性是組成分子的1個或n個碎片或二級結(jié)構(gòu)的貢獻或貢獻之和，并且同一碎片能作出的貢獻在不同化合物中是相同的，與它所處的化合物無關(guān)。

第九十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一獨立作用原理：

一種物質(zhì)的物理化學性質(zhì)或功效可以看成是物質(zhì)分子中各種結(jié)構(gòu)或基團的獨立貢獻（作用）的加合。依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機理關(guān)系第九十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一▲基團貢獻法的實現(xiàn)：?有足夠量的一系列測量值（訓練系列）可用于建造模型；?可分辨一系列結(jié)構(gòu)碎片與活性之間的關(guān)系，從而理性化地解釋其作用。▲基團貢獻法的應(yīng)用：定量預(yù)測未知物的構(gòu)效關(guān)系。是近年來已將基團貢獻法用于環(huán)境友好化學品的設(shè)計。第九十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

四、利用等電排置換設(shè)計更加安全的化學品

具有檢測分子和電子特征的物質(zhì)不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常都具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)。這些物質(zhì)稱為電子等排物，也稱Langmuir（朗繆爾）電子等排物。

第一百頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

電子等排物的詳細解釋（1）電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象：具有特征的分子結(jié)構(gòu)和電子特征的物質(zhì)，不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)，朗繆爾Langmuir稱之為電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象。

（2）電子等排物：是這樣一些物質(zhì)和取代基團，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷，并且會產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。第一百零一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一（3）漢堡（Burger）的電子等排物定義：

分子軌道理論除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質(zhì)的分子、原子、取代基等。第一百零二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一電子等排物舉例第一百零三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一第一百零四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

苯與噻吩及吡啶是電子等排物，它們的結(jié)構(gòu)并不是完全相同，但它們的化學性質(zhì)仍然相似：

因為—CH=CH—與—N=和—S—是電子等排取代基。它們的化學性質(zhì)仍然相似，比如都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸點都約為81℃。例1第一百零五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例2

電子等排物舉例－苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無致癌活性原因：7-甲基苯并蒽在代謝過程中會在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應(yīng)受阻。第一百零六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例3

電子等排物舉例－乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg原因：在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個基本生化過程。氟乙酸與乙酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會阻礙鳥頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。第一百零七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例4第一百零八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例5第一百零九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一例6第一百一十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一五“軟”化學設(shè)計，也稱為“后代謝設(shè)計”

軟”藥劑（80年代中期出現(xiàn)的一個概念）:

具有生理活性，治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療作用后很快轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)。

“軟”藥劑保留物質(zhì)的治療特性，同時又使它失去毒性和副作用，理想的“軟”藥劑是，具有所需治療效力，能在單步代謝過程中轉(zhuǎn)化為可排泄的無毒物質(zhì)的藥物。第一百一十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一

例如下面的實例加以說明：第一百一十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期一▲設(shè)計依據(jù)：功能（有效）結(jié)構(gòu)“軟”化學設(shè)計舉例－鹽酸十六烷基吡啶▲新藥劑：保持原功能團結(jié)構(gòu)，用取代原分子中的－CH2－CH2－基團▲效果：新分子的側(cè)鏈仍為16個C原子，但在血液中能很快代謝分解為吡啶、甲醛