慢性腎臟疾病治療思考

慢性腎臟疾病治療思考中南大學湘雅二醫(yī)院彭佑銘當前1頁，總共121頁。醫(yī)師應勤于思考

1887年盧比.華爾茲油畫《醫(yī)生》當前2頁，總共121頁。遺傳因素環(huán)境因素遺傳性疾病傳染性疾病環(huán)境因素與遺傳因素的關(guān)系腎臟疾病治療的哲學問題腎臟疾病當前3頁，總共121頁。ESRD緩解痊愈臨床表現(xiàn)病理病因微生物腫瘤糖尿病高血壓高血脂腎結(jié)石輕微病變系膜增生膜性腎病毛內(nèi)膜增腎炎新月體硬化性腎炎浮腫蛋白尿血尿血壓增高生化變化未病之病將病之病已病之病上醫(yī)中醫(yī)下醫(yī)CKD干預思考腎臟疾病治療的哲學問題發(fā)展認識當前4頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前5頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前6頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前7頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前8頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前9頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前10頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前11頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前12頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前13頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前14頁，總共121頁。腎臟的解剖結(jié)構(gòu)當前15頁，總共121頁。慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率當前16頁，總共121頁。慢性腎臟疾病定義標準1、腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）>/=3個月,可以有或無GFR下降,可表現(xiàn)為下面任何一條:

腎臟病理學檢查異常腎臟損傷的指標：包括血、尿成分異常或影像學檢查異常2、GFR<60ml/min/1.73m2>/=3個月,有或無腎臟損傷證據(jù)慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率當前17頁，總共121頁。慢性腎臟疾病分期階段描述GFRml/min/1.73m2

處理方案CKD危險增加>/=90，有危險因素篩查，減少危險因素1腎臟損傷GFR正?；蛟黾?gt;/=90診斷治療，減少CVD危險，延緩進展2輕度下降60-89評估進展3中度30-59治療并發(fā)癥4重15-29替代治療準備5腎衰竭<15（透析）替代治療K/DOQI推薦計算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=[(140–年齡)х(0.85女性)]/(72хScr)慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率當前18頁，總共121頁。CKDESRD1million20million慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率慢性腎臟疾病發(fā)病率：城市10%；農(nóng)村11%；歐美稍低當前19頁，總共121頁。湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因組成當前20頁，總共121頁。湖南地區(qū)IgA腎病所占ESRD病因中的比重IgA腎病其他慢性腎炎慢性腎炎

IgAN是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，常以單純血尿和/或蛋白尿為主要表現(xiàn)，腎活檢是確診IgA腎病的主要方法。IgAN是導致慢性腎衰竭的常見原因之一。IgAN是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病當前21頁，總共121頁。2011年新導入患者的原發(fā)病情況54.219.49.92.72.810.9原發(fā)性腎小球疾病糖尿病腎病高血壓腎損害腎結(jié)石多囊腎病其它原發(fā)疾病2010年新導入2011年新導入原發(fā)性腎小球疾病55.7%54.2%糖尿病腎病17.3%19.4%高血壓腎損害9.6%9.9%腎結(jié)石3.0%2.8%多囊腎病2.7%2.7%其它11.7%10.9%當前22頁，總共121頁。病因?qū)用娓深A當前23頁，總共121頁。慢性腎臟疾病原發(fā)病因原發(fā)性腎臟疾病IgA腎病繼發(fā)性腎臟疾病糖尿病腎病原發(fā)性高血壓腎損害梗阻性腎病其他病因?qū)用娓深A當前24頁，總共121頁。原發(fā)性腎小球疾病病因?qū)用娓深AIgA腎病占40～50％當前25頁，總共121頁。26概述IgA腎病的臨床特點血尿/血尿+蛋白尿大于95%純蛋白尿小于5%尿檢異常起病隱匿（半數(shù)體檢發(fā)現(xiàn)）相當部分或多或少存在上呼吸道感染尿檢多為血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血壓腎功能不全當前26頁，總共121頁。27概述IgA腎病病理表現(xiàn)特點病理表現(xiàn)多樣化系膜增殖輕微病變新月體局灶節(jié)段硬化增生硬化當前27頁，總共121頁。呼吸道感染消化道感染血液中多聚IgA增多血尿蛋白尿高血壓腎損害病因病理生理臨床表現(xiàn)我們的研究思路病因?qū)用娓深A

-IgA

腎病

當前28頁，總共121頁。29扁桃體是粘膜免疫系統(tǒng)最大器官當前29頁，總共121頁。我們在思考IgAN是否存在扁桃體粘膜免疫過度的免疫應答???病因?qū)用娓深A

-IgA

腎病

當前30頁，總共121頁。一些長期的臨床病例隨訪研究的結(jié)果提示病情早期的扁桃體切除可以改善IgA腎病患者的尿檢異常并維持穩(wěn)定腎功能[劉伏友，彭佑銘等.中華腎病雜志,1993,9(1).]

。自1988年開始，HottaO等

以扁桃體切除＋激素，治療超過500例的IgAN病人，發(fā)現(xiàn)早期治療可使絕大部分病人進入臨床緩解期，即尿檢無異常期[ActaOtolaryngolSuppl.2004Dec;(555):43-8]

。

AkagiH

等對腎活檢證實為IgA腎病的71例患者,其中41例切除扁桃體。十年回顧性對照研究。發(fā)現(xiàn)即使扁桃體切除組腎小球損傷重于對照組，但手術(shù)組的臨床緩解率、腎功能穩(wěn)定率、腎臟生存率均高于對照組[ActaOtolaryngolSuppl.2004,555:38-42]

。扁桃體摘除與IgA腎病療效觀察病因?qū)用娓深A

-IgA

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當前31頁，總共121頁。

XieY等觀察了1973至1980年間通過腎活檢確診118例（其中48例切除扁桃體）IgAN患者長期腎臟存活率。10年后，扁桃體切除組和對照組的腎臟存活率分別為89.6%和63.7%[KidneyInt.2003,63(5):1861-7]

。

KomatsuH等將IgAN患者分為扁桃體切除+激素組和單用激素組，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組蛋白尿與血尿的緩解率均高于對照組。重復腎活檢，發(fā)現(xiàn)患者系膜增殖和IgA沉積明顯減少，且聯(lián)合治療在消除蛋白尿的效果相當于對照組的6倍[ClinJAmSocNephrol.2008,3(5):1301-7]

。我們近期研究也證實，在切除腭扁桃體后適時抗感染、適當給予雷公藤多甙和/或聯(lián)用ACEI及ARB治療等，可使病人血尿和/或蛋白尿獲得較長期緩解[劉虹彭佑銘劉伏友中華腎臟病雜志2009

25

(1):

64-65]。扁桃體摘除與IgA腎病療效觀察病因?qū)用娓深A

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當前32頁，總共121頁。位于呼吸道和消化道的入口處屬于粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)在粘膜局部產(chǎn)生IgA發(fā)揮免疫效應扁桃體隱窩易為細菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供應十分豐富靜脈血匯入頸內(nèi)靜脈扁桃體結(jié)構(gòu)與功能Waldeyer環(huán)病因?qū)用娓深A

-IgA

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當前33頁，總共121頁。腭扁桃體咽扁桃體腭扁桃體舌根扁桃體腭扁桃體咽扁桃體腭扁桃體舌根扁桃體未吞咽吞咽扁桃體環(huán)安檢門扁桃體環(huán)是空氣和食物進入人體的安檢門當前34頁，總共121頁。■扁桃體的主要功能是作為抵抗病毒、細菌和食物抗原進入上呼吸道及消化道的第一道防線。■免疫組化研究顯示在8歲之前扁桃體比在8歲之后活躍。IgA免疫細胞總數(shù)在5-7歲達到高峰

，此后隨年齡增長減少?！鲅錓gA與唾液分泌的IgA水平在11至13歲達到成人水平?！鰧W齡前兒童的扁桃體作為一個局部的粘膜免疫防御結(jié)構(gòu)是重要的。扁桃體結(jié)構(gòu)與功能病因?qū)用娓深A

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當前35頁，總共121頁?！霰馓殷w功能細胞有T,B淋巴細胞、樹突狀細胞等。■扁桃體T淋巴細胞在網(wǎng)狀上皮中約占細胞數(shù)量40%，在淋巴濾泡占5%-l0%。主要作用為接受抗原提呈細胞(APC)傳遞抗原信息后產(chǎn)生各種細胞因子，促進B淋巴成熟?！鰹V泡間區(qū)可以產(chǎn)生IgG、IgA、IgM和IgD；生發(fā)中心可以產(chǎn)生少量IgM和IgD。樹突狀細胞為扁桃體中主要的APC?！?/p>

B細胞產(chǎn)生的分泌型IgA二聚體具有親水特性，能夠防止細菌或病毒粘附和侵入上呼吸道粘膜

?！霰馓殷w激活的T細胞可產(chǎn)生Th-1型和Th-2型細胞因子，充分顯示了它們既能支持細胞免疫介導的應答又支持體液免疫介導應答的多樣性[AmJPathol157:2023–2035,2000]。

扁桃體結(jié)構(gòu)與功能病因?qū)用娓深A

-IgA

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當前36頁，總共121頁。IgAN組生發(fā)中心CD21反應強于非腎炎組在小結(jié)間區(qū)，IgAN組CD3反應強于非腎炎組IgAN組生發(fā)中心CD68反應強于非腎炎組非腎炎組IgAN組IgAN組IgA陽性細胞多IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)扁桃體免疫病理形態(tài)學改變與非腎炎組不同劉莎，彭佑銘，劉虹,劉伏友IgA腎病與慢性扁桃體炎患者腭扁桃體病理形態(tài)學對比研究中華腎臟病雜志2007；23；11，非腎炎組IgAN組非腎炎組IgAN組非腎炎組IgAN組病因?qū)用娓深A

-IgA

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當前37頁，總共121頁。IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

CD5+CD19+

B

細胞在IgAN扁桃體表達增強

IgAN與no-IgAN扁桃體CD5+CD19+B細胞百分率的比較（P<0.01）中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料2009組別nCD5+CD19+B細胞百分率中位數(shù)CD5+CD19+B細胞四分位間距IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B細胞IgANCD19CD5No-IgAN病因?qū)用娓深A

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當前38頁，總共121頁。IgA1陽性細胞

在IgA腎病病人扁桃體中的表達IgA1表達在扁桃體中漿細胞的胞漿，其陽性細胞彌漫分布在上皮內(nèi)、上皮下交界區(qū)、小結(jié)帽。生發(fā)中心、彌漫淋巴組織表達較少組別nIgA1陽性細胞百分率中位數(shù)IgA1陽性細胞四分位間距IgAN100.06550.0615-0.080no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN組與非腎炎組扁桃體IgA1陽性細胞百分率的比較（P<0.01）中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料2009IgANNo-IgAN病因?qū)用娓深A

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當前39頁，總共121頁。IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

脂多糖和滅活甲型鏈球菌刺激IgAN病人扁桃體單個核細胞產(chǎn)生IgA1甲型鏈球菌上調(diào)IgA腎病TMCs上清液IgA1/IgA比例(P<0.05)甲型鏈球菌、脂多糖刺激后，IgA、IgA1產(chǎn)生明顯增加。甲型鏈球菌刺激后IgA1/IgA比例上升中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料2009病因?qū)用娓深A

-IgA

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當前40頁，總共121頁。IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

IgAN病人扁桃體單個核細胞IgA類別轉(zhuǎn)換相關(guān)基因表達IgA腎病扁桃體單個核細胞Iα-Cα胚系轉(zhuǎn)錄本mRNA表達上調(diào)IgA腎病扁桃體單個核細胞胞嘧啶脫氨酶（AID）mRNA

表達上調(diào)中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料2009病因?qū)用娓深A

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當前41頁，總共121頁。

甲型鏈球菌上調(diào)IgANTMCsFcαRI蛋白表達中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料2009IgAN扁桃體單個核細胞IgA受體FcαRI表達IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)未刺激組IgANTMCsFcαRImRNA

表達高病因?qū)用娓深A

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當前42頁，總共121頁。IgAN組術(shù)后第3天血清IgA、IgA1水平較術(shù)前增高（n=17）

血清指標術(shù)前術(shù)后0小時術(shù)后1天術(shù)后3天術(shù)后5天IgA（g/L）2.57±0.792.52±0.882.58±1.013.19±1.22*2.64±0.82IgA1（g/L）2.29±0.872.12±0.722.31±0.842.89±1.27*2.24±0.75非腎炎組手術(shù)前后血清IgA和IgA1水平無顯著變化（n=17）

血清指標術(shù)前術(shù)后0小時術(shù)后1天術(shù)后3天術(shù)后5天IgA（g/L）2.03±0.541.90±0.471.96±0.661.96±0.561.84±0.52IgA1（g/L）1.68±0.471.55±0.431.69±0.651.62±0.521.59±0.45IgAN組發(fā)生尿檢惡化率高與血清IgA1同步分組有尿檢惡化無尿檢惡化合計發(fā)生率(﹪)IgAN組15（血尿/蛋白尿增加）2（血尿/蛋白尿未增加）1788.20﹪**非腎炎組2（僅蛋白尿微量）15（尿檢正常）1711.76﹪IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

IgAN扁桃體摘除術(shù)前后血清IgA1及尿檢變化中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料2009病因?qū)用娓深A

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當前43頁，總共121頁。過度免疫應答適度免疫應答適度免疫應答適度免疫應答腭扁桃體摘除并非只是清除病灶腭扁桃體摘除或非手術(shù)處理由過度免疫應答變?yōu)檫m度免疫應答IgAN扁桃體摘除降低過度的免疫應答??病因?qū)用娓深A

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當前44頁，總共121頁。45扁桃體的作用骨髓來源IgA腎病的學術(shù)爭議與非IgA扁桃體有差異摘除扁桃體可改善尿檢異常盡管是回顧性研究RCT難操作IgA腎病骨髓中有大量IgA1漿細胞IgA病人骨髓移植給非IgA病人出現(xiàn)腎炎非IgA骨髓移植給IgA病人腎炎減輕是否存在粘膜免疫軸？當前45頁，總共121頁。粘膜相關(guān)淋巴組織(扁桃體?)淋巴細胞再循環(huán)粘膜相關(guān)淋巴組織骨髓脾臟胸腺血液循環(huán)淋巴循環(huán)何維主編醫(yī)學免疫學人民衛(wèi)生出版社第一版2005淋巴細胞再循環(huán)淋巴細胞歸巢病因?qū)用娓深A

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當前46頁，總共121頁。47菜花型萎縮粘連型充血腫脹型火山型黃色斑點型潰瘍型粘液包裹型正常IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型當前47頁，總共121頁。mTTh0BmBAgDCTh1Th2pBpB低糖基化多聚IgA1生發(fā)中心扁桃體粘膜免疫骨髓？？？？？？過強的粘膜免疫應答？？？胸腺IgAN扁桃體過度免疫應答的認識粘膜-骨髓軸病因?qū)用娓深A

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當前48頁，總共121頁。49“扳機式”損傷粘膜免疫組織骨髓抗原IgA腎病治療環(huán)節(jié)思考腎臟腎臟：損傷-修復，再損傷-再修復-------硬化腎臟病理改變的多樣化抗原當前49頁，總共121頁。腎活檢明確為IgA腎病腎臟IgA免疫熒光及病理改變扁桃體表觀尿液成分改變確定腭扁桃體處理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治療1個月免疫抑制治療3～6個月有蛋白尿或/和腎纖維化者合用ACEI＋ARBIgAN治療的新思路???手術(shù)或非手術(shù)？？象汽車保養(yǎng)一樣,對IgAN患者進行終身醫(yī)學維護??病因?qū)用娓深A

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當前50頁，總共121頁。51

0%20%40%60%80%100%0136912隨訪時間IgA腎病患者未切扁桃體血尿緩解情況無效部分緩解完全緩解中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2011）IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后血尿變化）當前51頁，總共121頁。52

注：切除扁桃體后IgA腎病患者血尿緩解持續(xù)時間中位數(shù)30.9月，未切除扁桃體IgA腎病患者血尿緩解持續(xù)時間中位數(shù)6.3月，P＜0.05.IgA腎病病人摘除“病態(tài)”腭扁桃體對血尿緩解持續(xù)時間的影響n=201n=187中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2011）IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后血尿變化）當前52頁，總共121頁。53

0%20%40%60%80%100%-12-9-6-3-10136912隨訪月份IgA腎病患者切除扁桃體前后蛋白尿緩解情況無效部分緩解完全緩解0%20%40%60%80%100%0136912隨訪時間IgA腎病患者未切扁桃體蛋白尿緩解情況無效部分緩解完全緩解中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2011）IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后蛋白尿變化）當前53頁，總共121頁。54

注：切除扁桃體后IgA腎病患者蛋白尿緩解持續(xù)時間中位數(shù)

36月，未切除扁桃體IgA腎病患者蛋白尿緩解持續(xù)時間中位數(shù)5.5±1.41月(P＜0.05).

IgA腎病病人摘除“病態(tài)”腭扁桃體對蛋白尿緩解持續(xù)時間的影響n=201n=187中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科待發(fā)表資料（2011）IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型（摘除后蛋白尿變化）當前54頁，總共121頁。551年后：25個腎小球，1個球性硬化，2個節(jié)段硬化(3/25=0.12)IgA+IgA++1年前：14個腎小球，2個細胞新月體，1個纖維新月體（3/14=0.22）女，34歲，血尿+蛋白尿（2+~3+），第一次腎活檢，激素3月停用，摘扁桃體，小劑量激素+MMF3個月后血尿蛋白尿消失，6個月后重復腎活檢IgA腎病1年重復腎活檢當前55頁，總共121頁。56IgA腎病5年重復腎活檢5年前：23個腎小球，8個腎小球球性硬化，3個腎小球節(jié)段性硬化，1個腎小球纖維性新月體形成(12/23=0.52)5年后：19個腎小球，5個腎小球球性硬化，其余腎小球系膜細胞、系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生（5/19=0.26），IgA(3+)5年后：7個腎小球，腎小球系膜細胞、系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生5年前：28個腎小球，6個腎小球球性硬化，2個腎小球節(jié)段性硬化（8/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45歲，第一次腎活檢時，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,輕度高血壓，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，復發(fā)頻率高，第二年摘除扁桃體，繼續(xù)用藥，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停藥八個月，接受第二次腎活檢，隨后驍悉1片維持3個月。女，26歲，第一次腎活檢時，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年難恢復正常，摘除扁桃體，繼續(xù)免疫抑制治療，逐漸好轉(zhuǎn)，已發(fā)，一年后，血尿蛋白尿消失，停藥一年接受第二次腎活檢當前56頁，總共121頁。肥胖糖尿病高血壓高血脂病因?qū)用娓深A–糖尿病，高血壓

當前57頁，總共121頁。病因?qū)用娓深A–糖尿病，高血壓

當前58頁，總共121頁。糖尿病腎病發(fā)病概況全球兩億糖尿病病人其中30～40％患有糖尿病腎病病因?qū)用娓深A–糖尿病，高血壓

當前59頁，總共121頁。腎結(jié)石多飲水病因?qū)用娓深A–梗阻性腎病

當前60頁，總共121頁。病理層面干預當前61頁，總共121頁。病理層面干預當前62頁，總共121頁。免疫損傷局部血流動力學損傷網(wǎng)絡信息處理中心

腎臟結(jié)構(gòu)重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理層面干預當前63頁，總共121頁。腎臟固有細胞腎小球系膜細胞，腎小球上皮細胞，腎小球內(nèi)皮細胞，腎間質(zhì)成纖維細胞，腎小管上皮細胞腎臟局部侵潤細胞巨噬細胞，血小板，多形核白細胞和淋巴細胞等

在慢性進展中這些細胞不僅可以直接合成細胞外基質(zhì)，而且可以產(chǎn)生蛋白酶調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝

腎臟固有細胞及腎臟局部侵潤細胞的生物學行為變化病理層面干預當前64頁，總共121頁。

腎臟初始損傷（炎癥免疫、高血壓、高糖，等）炎癥細胞腎臟固有細胞血液動力學改變炎癥介質(zhì)細胞因子生長因子RAS纖溶系統(tǒng)，AGEs

補體，MIFIL-1,IL-6,TGF-betaAngIIPAI-1

細胞張力改變ECM合成降解腎臟結(jié)構(gòu)重塑腎小球血液動力學改變（三高）腎臟硬化慢性腎臟疾病的病理機制病理層面干預當前65頁，總共121頁。免疫因素和非免疫因素對腎小球的影響免疫因素非免疫因素時間推移病理層面干預當前66頁，總共121頁。ATII對腎小球硬化的作用

生長因子(TGF-beta)

AngII

直接作用基質(zhì)

PAI-1t-PA纖維蛋白溶解

u-PA

Fogo,etal.AJKD2001病理層面干預當前67頁，總共121頁。PAI-1的作用

tPAuPA

纖溶酶原

纖溶酶

PAI-1PAI-2

纖維蛋白

纖維蛋白降解產(chǎn)物

Alpha2-AP病理層面干預當前68頁，總共121頁。局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs腎小球血流動力學紊亂信號通路，細胞因子網(wǎng)絡病理層面干預當前69頁，總共121頁。糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑ACEI&ARB腎炎治療史上三個里程碑病理層面干預當前70頁，總共121頁。HistoryofImmunosuppressantDevelopment1910s CTX(nitrogenmustards)1949 Hench-Corticosteroids

(NobelPrize)1952 Elion–6-MP(NobelPrize),AZA1972 Hoffmeister-MTX1983 Calne-CSA1993 Starzl-FK5061995 Solinger-Mycophenolatemofetil

1998 Bartlett–Leflunomide1998 BiologicalAgents1999 Morris-Rapamycin病理層面干預當前71頁，總共121頁。糖皮質(zhì)激素基本構(gòu)型曲安西龍強的松龍強的松OHO6119166位甲基化（受體結(jié)合）；11位羥基化（不經(jīng)肝）；9位氟化（HPA軸抑制）；16位羥基化（鹽皮質(zhì)活性）怎樣合理使用糖皮質(zhì)激素？病理層面干預當前72頁，總共121頁。常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝

（比值）糖代謝（比值）抗炎作用

（比值）短效氫化可的松1.01.01.01.0可的松0.010.80.80.8中效潑尼松0.050.63.53.5潑尼松龍2.20.64.04.0甲潑尼龍11.90.55.05.0曲安西龍(去炎松)1.905.05.0長效地塞米松7.103030倍他米松5.4030-3525-35*胎兒肺細胞

病理層面干預當前73頁，總共121頁。這能否認為是標準口服糖皮質(zhì)激素療程嗎？612163060標準療程要服多少強的松？病理層面干預當前74頁，總共121頁。RAS系統(tǒng)與KKS的聯(lián)系激肽原血管緊張素原（1～12）Ang

I（1～10）Ang

II（1～8）Ang1～7激肽釋放酶腎素ACEACE緩激肽（BK）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體AT1－7受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性

PAI-1血管舒張抗增殖病理層面干預當前75頁，總共121頁。ACEI和ARB在RAS系統(tǒng)與KKS的地位激肽原血管緊張素原（1～12）Ang

I（1～10）Ang

II（1～8）Ang1～7激肽釋放酶腎素ACEACE緩激肽（BK）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體AT1－7受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性

PAI-1血管舒張抗增殖ACEIARB病理層面干預當前76頁，總共121頁。腎小球硬化靶向治療假設

細胞凋亡，細胞外基質(zhì)分泌減少，降解增加病理層面干預當前77頁，總共121頁。病理層面干預當前78頁，總共121頁。病理層面干預當前79頁，總共121頁。病理層面干預當前80頁，總共121頁。病理層面干預當前81頁，總共121頁。病理層面干預當前82頁，總共121頁。糖尿病腎病分期Mogensen(1984年)I期：腎小球高濾過和腎臟肥大期（部分緩解）II期：正常白蛋白尿期（運動后白蛋白尿）III期：早期糖尿病腎?。║AE20-200ug/min,30-300ug/24h,BP升高）IV期：臨床糖尿病腎病（大量蛋白尿，GFR，

KW結(jié)節(jié)）V期：終末期腎衰竭（GFR1ml/month下降）病理層面干預當前83頁，總共121頁。希氏內(nèi)科學（1997年，20版）早期糖尿病腎病（UAE20-200ug/min,30-300ug/24h,6個月內(nèi)重復檢查2次）臨床期糖尿病腎病

UAE持續(xù)超過20-200ug/min或尿蛋白超過0.5g/24h，腎功能進行性下降，血壓增高。除外其他腎病晚期糖尿病腎病

氮質(zhì)血癥水腫高血壓加重合并其他微血管病變病理層面干預糖尿病腎病分期當前84頁，總共121頁。Brenner(Kidney2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)腎病（Nephropathy）病理層面干預糖尿病腎病分期當前85頁，總共121頁。希氏內(nèi)科學（2007年，23版）病理層面干預糖尿病腎病分期當前86頁，總共121頁。希氏內(nèi)科學（2007年，23版）病理層面干預當前87頁，總共121頁。分期

GFR

UAE血壓病理病程1高濾過高于正常小于30mg/d正常肥大02微量白蛋白尿高于正常－正常30-300開始增高肥大－基質(zhì)增多5-153明顯蛋白尿正常－下降300增高基質(zhì)增多－K-W結(jié)節(jié)10-204進展性腎病下降增高增高K-W結(jié)節(jié)－硬化15-255ESRD小于15ml/min大量增高硬化25-30Thekidney–physiologyandpathophysiology2007（4th）病理層面干預糖尿病腎病分期當前88頁，總共121頁。糖尿病腎病的發(fā)病機制ThepolyolpathwayThehexosaminebiosyntheticpathwaySignalingthroughproteinkinaseCOxidativestressasacommoninitiatorNonenzymaticglycationofproteinsRoleofamadori-glycatedalbuminRenin-angiotensin-aldosteronesystemTGF-bedaisthecommon,downstreammediatorofdiabeticnephropathyHypoxiaanddiabeticnephropathyThekidney–physiologyandpathophysiology2007病理層面干預當前89頁，總共121頁。糖代謝異常細胞內(nèi)葡萄糖水平增高高糖細胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運體功能失常多元醇代謝通路的激活NADPH+H+NADP-激活醛糖還原酶（AR）山梨醇脫氫酶（SDH）葡萄糖山梨醇果糖NAD-NADH+H-山梨醇細胞內(nèi)聚集細胞內(nèi)高滲細胞結(jié)構(gòu)破壞NA-KATP活性降低競爭性結(jié)合肌醇載體耗竭肌醇池病理層面干預當前90頁，總共121頁。糖代謝異常蛋白激酶C（PKC）激活PKC血小板二酰甘油（DAG）合成血高葡萄糖影響和調(diào)節(jié)血管多種生理功能細胞合成ECM增多鉀鈉ATP酶抑制

啟動增強ECM轉(zhuǎn)錄水平

PLA2活性增加NO生成降低增加PAI-1病理層面干預當前91頁，總共121頁。糖代謝異常糖基化終末產(chǎn)物（AGE）影響AGE生成的因素：高糖、時間、蛋白半衰期（膠原）葡萄糖+氨基酸R

amadri產(chǎn)物（糖-蛋白復合物）AGESchiff緘數(shù)天數(shù)周、數(shù)月膠原降解減慢基質(zhì)堆積基膜增厚腎小球肥大硬化病理層面干預當前92頁，總共121頁。

（導致糖尿病腎病發(fā)生功能形態(tài)學改變的基礎）腎小球高濾過腎小球毛細血管壓增高（糖尿病腎損傷關(guān)鍵）入球和出球小動脈阻力下降入球小動脈阻力下降更明顯細胞因子作用糖代謝異常病理層面干預當前93頁，總共121頁。腎小球毛細血管壓增高腎小球高濾過腎功能惡化蛋白尿細胞增生ECM增多血漿中大分子物質(zhì)滯留內(nèi)皮細胞系膜細胞上皮細胞張力增高病理層面干預當前94頁，總共121頁。病理層面干預當前95頁，總共121頁。糖尿病腎病的診斷問題糖尿?。鞍啄颍教悄虿∧I??？病理層面干預當前96頁，總共121頁。糖尿病腎病的診斷問題病例1男，49歲，發(fā)現(xiàn)血糖增高2～3年，高血壓4～5年，蛋白尿3月。2003年6月人院。住院后腎活檢：系膜基質(zhì)增寬。病理層面干預當前97頁，總共121頁。糖尿病腎病的診斷問題病例2男，64歲，糖尿病10年，近年用胰島素控制血糖，07年7月感冒3～5天好轉(zhuǎn)，3～5天后出現(xiàn)大量蛋白尿，在省內(nèi)多家醫(yī)院診斷為“糖尿病腎病”，經(jīng)常規(guī)治療4個月無好轉(zhuǎn)，11月下旬作腎活檢。口服糖皮質(zhì)激素10余天后，尿蛋白已明顯減輕。病理層面干預當前98頁，總共121頁。糖尿病腎病的診斷問題病例2免疫熒光IgG(+)、IgM(+)沉積于毛細血管襻；16個腎小球，1個腎小球球性硬化，其余腎小球系膜細胞、系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生，基底膜不厚，毛細血管腔開放尚可。剛果紅染色：陰性?？紤]為：輕微病變病理層面干預當前99頁，總共121頁。糖尿病腎病的診斷問題糖尿病腎病的診斷應該是：排除性診斷？病理層面干預當前100頁，總共121頁。臨床層面干預當前101頁，總共121頁。高血壓的嚴重程度慢性腎臟疾?。–KD）進展歷程150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿大量白蛋白尿高血壓和蛋白尿是慢性腎臟病進展的重要危險因素第1階段高灌注第2階段腎功能輕度第5階段ESRDESRD：終末期腎病，即需要血透或腎移植第3階段腎功能中度第4階段腎功能重度SeguraJ,etal.KidneyIntern2004;92（Suppl）:S45-S49心血管和腎臟危險臨床層面干預當前102頁，總共121頁?？刂频鞍啄蚩刂蒲獕?lt;130/80mmHg<300mg/24hr臨床層面干預當前103頁，總共121頁。

高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測量血壓值≥14