心力衰竭的發(fā)生機制

關(guān)于心力衰竭的發(fā)生機制第一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一一種病理生理過程而不是一種疾病心血管疾病最常見的死亡原因

英國：45～65歲近20年增加了1.5倍

65歲以上近20年增加了4倍美國：每年心衰住院病人100萬我國：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的60.3%

預(yù)后差：5年生存率僅50%，其惡性程度不低于癌癥及艾滋病第二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一調(diào)控心排出量的三個變量：

心室充盈量

心肌舒縮活動的強度和速度

心率

循環(huán)衰竭的概念

心力衰竭的概念

由于心臟自身的泵血功能嚴重受損，表現(xiàn)為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)活動異常的病理過程，稱為心力衰竭。第三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一原觀點：心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動力學(xué)紊亂90年代初(1992)PackerMP提出解釋心力衰竭進展的神經(jīng)－內(nèi)分泌假說，認為心衰是神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的慢性全身性適應(yīng)反應(yīng)，其代價是心臟重塑和心功能進行性降低。

第四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

第一節(jié)

心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償機制

心臟對工作負荷增加及神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)改變的適應(yīng)

神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制對心泵功能損害所引發(fā)的血流

動力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞趨勢的適應(yīng)

組織(腎、骨骼肌等)對低灌流狀態(tài)的適應(yīng)

代償失代償

第五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一一、心臟的代償和適應(yīng)迅速啟動的代償機制(功能性調(diào)整)

緩慢持久的適應(yīng)機制(結(jié)構(gòu)性改建)第六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一心室負荷過重神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制激活心肌肥大心輸出量↑

靜脈回心血量↑心肌收縮能力↑搏出量↑心率↑第七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一1、動用心功能貯備

（1）

增加前負荷，通過異長調(diào)節(jié)(Starling機制)使搏出量增加。

神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制鈉水潴留

容量血管收縮

靜脈回心血量心室舒張末容量(充盈壓)

LV充盈壓：5～612～15mmHg

肌小節(jié)：1.7～1.92.0～2.2um

心肌細胞收縮強度，搏出量第八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一利：心肌固有的自身調(diào)節(jié)機制，快速、應(yīng)急性調(diào)節(jié)弊：

左室舒張末容量只能增加10%，代償有限

①充盈壓的過度增加使靜脈淤血加重；②心腔半徑增大使收縮期室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心肌耗氧量增大；③舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致心內(nèi)膜下心肌缺血。

第九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（2）

心肌收縮能力增強，通過等長調(diào)節(jié)使搏出量增加

SNSEP、NE－R

胞漿cAMPPKA

鈣通道蛋白磷酸化

[Ca2＋]i升高速率和幅度

急性期，可維持心輸出量和血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)慢性期，心肌收縮力降低及心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，意義不大第十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（3）

心率加快SNS正性變時，正性變傳導(dǎo)HR

利：維持心輸出量弊：HR150bpmHR170～180bpm

心肌耗氧量；冠脈血流臨床應(yīng)用：－阻滯劑，洋地黃第十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2、心肌肥大與心室重構(gòu)

由于心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質(zhì)在基因表達改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，稱為心室重構(gòu)（ventricularremodeling）,或心肌改建（myocardialremodeling）。

心肌肥大

心肌細胞表型改變

非心肌細胞及細胞外基質(zhì)改建

第十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（1）

心肌肥大肥大：功能負荷增加導(dǎo)致器官大小的比值增大心肌細胞體積增大伴非心肌細胞及細胞外基質(zhì)相應(yīng)增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在細胞水平心肌細胞體積增大（myocytehypertrophy）在組織水平心肌質(zhì)量增加（myocardialhypertrophy）

壓力超負荷性心肌肥大（向心性）容量超負荷性心肌肥大（離心性）第十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一利：適應(yīng)室壁應(yīng)力的變化并最終使室壁應(yīng)力“正?；?。

Laplace定律，S=pr/2h弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常；由于心肌細胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心肌最終會由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類心肌肥大都會轉(zhuǎn)向進行性心腔擴大。第十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（2）

心肌細胞表型（phenotype）改變

由于所合成的蛋白質(zhì)的種類變化所致的心肌細胞“質(zhì)”的改變主要機制：同工型轉(zhuǎn)換(isoformswitches)

正?；虻谋磉_改變（失活或活化）胎兒期基因被激活某些基因表達受到壓制某些基因表達過度、缺失或突變?nèi)纾壕€粒體基因（mtDNA）與核基因（nDNA）

第十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一成分

變化

mRNA水平

蛋白質(zhì)水平

α心肌肌球蛋白重鏈

β心肌肌球蛋白重鏈

肌球蛋白輕鏈－1

胚胎/心房型

心室型利鈉多肽

β腎上腺素受體Ⅰ型膠原前膠原蛋白Ⅲ型膠原前膠原蛋白…………….↓↑

↑↓↑↓↑↑

＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋

＋＋＋＋＋＋第十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一意義：正常功能改變

通過分泌的細胞因子和局部激素而相互作用，進一步促進細胞生長、增殖及表型改變，從而使細胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。新近(1999)發(fā)現(xiàn)有些基因突變對機體是有利的，如：一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)基因突變

第十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（3）非心肌細胞增生及細胞外基質(zhì)改建非心肌細胞（占細胞總數(shù)的2/3

）：成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞細胞外基質(zhì)（ECM）：結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纖維狀的I型和Ⅲ型膠原

第十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

機械負荷多潛能間質(zhì)成纖維細胞心臟成纖維細胞

化學(xué)信號表達生長因子及其受體，促增殖表達α-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮；表達組織蛋白酶D參與局部RAS激活

分泌大量膠原及ECM其它成分，調(diào)控膠原酶的活性，促使膠原網(wǎng)絡(luò)的生化改建及結(jié)構(gòu)改建第十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一利：

早期

Ⅲ型膠原側(cè)向連接伸展性及回彈性較好，對于心肌細胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利

后期

I型膠原與心肌束平行排列可提高心肌的抗張強度，防止在室壁應(yīng)力過高的情況下，心肌細胞側(cè)向滑動而造成的室壁變薄和心腔擴大。弊：心肌的僵硬度增大，心肌收縮的內(nèi)阻力增大

妨礙血管擴張和血流量增加第二十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（4）心肌改建的細胞和分子機制

①刺激心肌肥大和改建的信號及其整合

機械信號

刺激信號化學(xué)信號

代謝信號

②跨膜信號傳遞：

化學(xué)信號受體蛋白激酶（PKC）

機械信號刺激生長因子釋放

激活應(yīng)力感受器

細胞骨架第二十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一③即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene)激活：

30分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活；

6～12小時，胎兒期表達的基因重新激活(如β－MHC)，而相應(yīng)的成年心臟表達的一些基因部分失活(如α-MHC)，導(dǎo)致同工型轉(zhuǎn)換；

12～24小時，無同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)（如肌球蛋白輕鏈-2、α心肌肌動蛋白）；

24小時后，心肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)及RNA總量增加，細胞體積開始增大。第二十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一肥大性反應(yīng)牽拉AngⅡ蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)含量DNA合成即刻早期基因表達（c-fos等）胎兒型基因表達（ANF等）生長因子基因表達（TGF-β等）AT1受體阻滯劑的阻斷作用↑↑→↑↑↑

有

↑↑→↑↑↑

有

牽拉和血管緊張素Ⅱ所引起的心肌細胞肥大性反應(yīng)的比較第二十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動如過度表達一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會發(fā)生適應(yīng)性左室肥厚；而過度表達人β2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強。

心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)節(jié)信號）兩類因素啟動。第二十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一改建刺激

機械性神經(jīng)體液性細胞因子

血管緊張素兒茶酚胺內(nèi)皮素多肽生長因子炎癥細胞因子

NO心肌改建心肌肥大表型改變細胞外基質(zhì)改變功能改變心肌細胞非心肌細胞第二十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一3、心肌細胞生長

傳統(tǒng)的觀點認為，心肌細胞是終末分化細胞，不進入細胞周期。最近的研究結(jié)果證實，有15%～20%的心肌細胞保留有復(fù)制分裂的能力。

第二十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（二）神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)激活

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強及血漿兒茶酚胺濃度升高

機制：

抑制性傳人信號減弱和興奮性傳人信號增強

壓力感受器、心肺感受器

化學(xué)感受器

代謝感受器

第二十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

利：

心肌收縮力，心率

RAS激活，腎血管收縮，血管加壓素釋放鈉水潴留回心血量阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注第二十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一失代償:

①使心室的前、后負荷增重及心肌耗氧量增大；②通過α1腎上腺素受體和β腎上腺素受體介導(dǎo)的直接作用，使心肌細胞及成纖維細胞表型改變，促進心室重構(gòu)；③誘發(fā)心律失常；④通過使心肌細胞內(nèi)Ca2+過多及自由基產(chǎn)生增多而對心肌細胞發(fā)揮直接的毒性作用。第二十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2、腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活激活途徑：心輸出量①交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的β1腎上腺素能受體；②腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器；③濾過率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負荷降低。

第三十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

意義：縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強交感神經(jīng)釋放NE，因此可使心室的前、后負荷均明顯增加抑制組織RAS并使激肽系統(tǒng)活性升高

AngⅡ可通過心肌細胞及成纖維細胞的血管緊張素受體(主要是AT1受體)，刺激心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖并使兩者的表型改變第三十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（三）外周組織對低灌注的適應(yīng)包括血容量增加、血流重分布、紅細胞增多、組織細胞利用氧的能力增強等。第三十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

綜上所述，①心泵功能損害啟動兩種主要的適應(yīng)機制：心室重構(gòu)以適應(yīng)工作負荷，神經(jīng)－激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注；②適應(yīng)本身有兩面性：適應(yīng)和適應(yīng)不良；③適應(yīng)發(fā)生于心力衰竭的全過程，適應(yīng)的兩面性推動心力衰竭發(fā)展過程，并使其表現(xiàn)出階段性（代償→衰竭）。第三十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

第二節(jié)

心肌收縮和舒張性能降低的

細胞和分子機制

第三十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一一、心肌收縮能力降低的機制（一）心肌細胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變

1、心肌細胞數(shù)量減少

（1）心肌細胞壞死

①缺血性死亡前、后負荷增大使心肌耗氧量增多

肥厚的心室使冠脈血流儲備減少

心率加快又進一步使耗氧量增大而舒張期縮短

第三十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

②窒息性死亡

心肌細胞周圍纖維化舒縮活動的阻力增大；妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌細胞萎縮和死亡

③中毒性死亡

體液因子對心肌細胞的直接毒性作用，如NE、AngⅡ

第三十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

第三十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（2）心肌細胞凋亡

在一定基因調(diào)控下的細胞主動性死亡過程機制：不清，可能與缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受體Fas表達增強有關(guān)。

第三十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一意義：

在代償期，細胞凋亡可致心肌肥厚與后負荷不匹配，使室壁應(yīng)力增大并進一步刺激重構(gòu)與凋亡。在衰竭期，心肌細胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進行性擴大。

臨床：干預(yù)凋亡的治療，如應(yīng)用生長激素治療擴張性心肌病伴心衰病人。第三十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2、心肌細胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變初期：線粒體數(shù)目增多、體積增大肌原纖維增多細胞核增大中期：肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原纖維排列紊亂；細胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖維排列，使心肌細胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大，細胞的縮短速率減慢(-45%)第四十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一晚期：肌原纖維減少；部分心肌細胞萎縮；細胞內(nèi)各種細胞器的比例失衡；心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向移動與錯位第四十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一3、心室擴張機制：

心肌細胞數(shù)減少；細胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細胞體積不變而長度增大；室壁應(yīng)力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性均增高，膠原降解增強，導(dǎo)致心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向滑動與錯位。弊：前負荷增大功能性二尖瓣返流第四十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（二）能量代謝障礙

1、能量產(chǎn)生及貯存減少

（1）心肌細胞缺血

冠脈血流儲備減少

心肌細胞肥大性生長

（2）心肌細胞能量產(chǎn)生障礙

肌原纖維不成比例的增加使線粒體數(shù)目相對減少；

線粒體利用氧的能力降低

第四十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（3）心肌貯能減少

心肌主要貯能形式：CP

心衰時ATP、CP及肌酸含量均減少，CP/ATP降低

（4）收縮蛋白ATP酶活性降低與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關(guān)。例如肌球蛋白輕鏈-1及肌鈣蛋白T亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。第四十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一(三)興奮－收縮耦聯(lián)障礙

1、Ca2+內(nèi)流減慢及SR攝取、釋放Ca2+能力降低

SR鈣ATP酶減少SR攝鈣、貯鈣減少

SL電壓門控鈣通道、SR鈣釋放通道減少

或兩者間的耦聯(lián)障礙

心肌興奮時鈣內(nèi)流和SR鈣釋放減少

興奮時Ca2+瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù)減少而致心肌收縮能力降低

第四十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2、心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低NE耗竭、合成減少NE含量1－R下調(diào)、2－R部分脫耦聯(lián)Gs－蛋白減少，Gi－蛋白增多，使Gi/Gs第四十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（二）心肌舒張性能異常的機制1、心肌的主動松弛異常心肌缺血ATPSR攝鈣速率及SL向胞外轉(zhuǎn)運鈣的速率心肌肥大2、心肌順應(yīng)性

順應(yīng)性：可伸展性（dv/dp）心肌質(zhì)量及室壁厚度增大心肌的固有僵硬度增大第四十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一原發(fā)病心室泵血功能障礙心室重構(gòu)神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制激活心力衰竭綜合征低灌流綜合征靜脈淤血綜合征病殘死亡誘因血管收縮鈉水潴留血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞第四十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)

目前研究的幾個熱點

第四十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一

一、細胞因子與心力衰竭（一）白細胞介素－1家族（二）白細胞介素－6家族（三）腫瘤壞死因子（TNF）

分為TNF-α和TNF-β,來源于巨噬細胞、激活的淋巴細胞、NK細胞、LAK細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞。

TNF以及IL-1、IL-6的作用與NO有關(guān)。它們通過激活心肌細胞膜上及胞內(nèi)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，使NO水平顯著升高，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降

第五十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（四）生長因子系列5個家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS

和TGFS

除EGFS外，其余4類生長因子均可引起心肌細胞肥大

第五十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一（五）核因子－kappaBNF-κB是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結(jié)合1、心肌炎性反應(yīng)與心力衰竭NF-κB亞單位IκB磷酸化和降解使NF-κB核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動機制。TNF-α可刺激心肌細胞膜IκB降解，進而激活NF-κB，導(dǎo)致依賴NF-κB激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加以誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，從而引起或加重心衰。

第五十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一2、NF-κB與心肌細胞凋亡血管緊張素Ⅱ可通過激活單個核細胞NF-κB，進一步促進前炎性細胞因子的分泌而參與炎癥過程的調(diào)控。已知的動物模型中，TNF-α的生物活性由Fas介導(dǎo)，F(xiàn)as是調(diào)控細胞凋亡信號途徑的重要基因。因此上述細胞因子的相互作用，推測可能是導(dǎo)致心衰的部分機制之一。

第五十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一3、NF-κB與心室重構(gòu)

TNF-α激發(fā)心肌細胞肥大生長反應(yīng)，可能對心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，NF-κB的激活可能是心肌肥大的中間機制之一。第五十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一二、NO與心力衰竭來源于血管內(nèi)皮上L－精氨酸的氨基端，在NOS的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型：nNOS、iNOS和eNOS第五十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心功能Ⅲ、Ⅳ級患者增加明顯

機制：①心衰時TNF-α等細胞因子顯著升高，促進NO的釋放；②心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活致NO釋放增加；③大量iNOS激活致NO釋放劇增。第五十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期一意義：