原發(fā)性小血管炎醫(yī)學(xué)會201210修改

原發(fā)性小血管炎醫(yī)學(xué)會201210修改第1頁/共64頁Anti-NeutrophilCytoplasmicAutoantibodies(ANCA)P-ANCAPerinuclearPatternAnti-myeloperoxidaseMPO-ANCAC-ANCACytoplasmicPatternAnti-Proteinase3PR3-ANCA第2頁/共64頁

LargeVesselVasculitis GiantCellArteritis TakayasuArteritisMediumVesselVasculitis PolyarteritisNodosa KawasakiDiseaseSmallVesselVasculitis

ANCA-AssociatedVasculitis MicroscopicPolyangiitis GranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s) EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(Churg-Strauss) ImmuneComplexVasculitis Anti-GBMDisease IgAVasculitis(Henoch-Sch?nlein) CryoglobulinemicVasculitis HypocomplementemicUrticarialVasculitis(Anti-C1qVasculitis)VariableVesselVasculitis(Cogan’s,Behcet’s,etc.)SingleOrganVasculitis(cutaneousSVV,primaryCNSvasculitis,etc.)VasculitisAssociatedwithSystemicDiseases(e.g.Rheumatoid,Lupus,Sarcoid,etc.)VasculitisAssociatedwithProbableEtiologies(e.g.HBV,HCV,drug,cancer,etc.)2011ChapelHillConsensusConferenceVasculitisNomenclature第3頁/共64頁AortaArteriesArterioleCapillaryVenuleVeinANCAAssociatedVasculitisSmallVesselVasculitisEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(Churg-Strauss)ANCAAssociatedVasculitisMPAGPAEGPAAAVSVVPICGNMicroscopicPolyangiitisvasculitiswithnoasthmaorgranulomasGranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s)granulomasandnoasthmaeosinophilia,asthmaandgranulomasglomerulonephritisPauci-immuneCrescenticGlomerulonephritis第4頁/共64頁第5頁/共64頁ANCA（抗嗜中性白細(xì)胞胞漿抗體)，為ANCA相關(guān)小血管炎(AASV)(國內(nèi)常稱原發(fā)性小血管炎)的特異性血清學(xué)診斷工具我國小血管炎并不少見，北大醫(yī)院近5年內(nèi)診斷ANCA（＋）小血管炎1000余例我國該病漏診或誤診在基層或落后地區(qū)仍相當(dāng)嚴(yán)重，治療不規(guī)范，應(yīng)進一步重視ANCA相關(guān)性小血管炎的診斷和治療急性期、早期治療效果往往是顯著的，甚至于戲劇性的概述第6頁/共64頁(二)、ANCA相關(guān)性小血管炎主要系指1.韋格納肉芽腫（Wegener’sgranulomatosis

）2.顯微鏡下型(多)血管炎（microscopicpolyangiitis,MPA）3.嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性(多)血管炎（Churg-Strausssyndrome）：既往國內(nèi)稱變應(yīng)性肉芽腫性血管炎4.少(寡)免疫復(fù)合物新月體性腎炎(pauci-immunecrescenticglomerulonephritis,PICGN)：國內(nèi)也稱為局灶節(jié)段

壞死性腎炎

概述第7頁/共64頁新檢測的ANCA陽性小血管炎病例

（北京大學(xué)腎臟病研究所）第8頁/共64頁一、病理表現(xiàn)免疫病理和電鏡—微量或陰性光鏡腎小球節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死新月體性腎炎 ，多新舊不等腎小動脈10%-50%可有腎小球外小動脈纖維素樣壞死，部分可有中等動脈受累腎間質(zhì)-小管炎癥，偶見肉芽腫樣病變偶見髓質(zhì)小管周圍炎ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害第9頁/共64頁免疫熒光第10頁/共64頁局灶節(jié)段纖維素樣壞死第11頁/共64頁第12頁/共64頁肉芽腫形成第13頁/共64頁新月體形成第14頁/共64頁腎臟小動脈纖維素樣壞死第15頁/共64頁腎臟小動脈纖維素樣壞死第16頁/共64頁中等動脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動脈和小葉間動脈）第17頁/共64頁小管間質(zhì)炎第18頁/共64頁二、臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：多發(fā)于中老年人，多數(shù)人有發(fā)熱、疲乏、關(guān)節(jié)肌肉疼痛和體重下降等。臟器受累表現(xiàn)：腎臟受累：絕大多數(shù)病人有腎臟受累，約半數(shù)病人就診時表現(xiàn)急進性腎炎綜合征，早期出現(xiàn)少尿、無尿、腎功能進行性惡化，尿沉渣為血尿和蛋白尿

肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難

胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫肺大出血可導(dǎo)致窒息ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害第19頁/共64頁二、臨床表現(xiàn)頭頸部受累的表現(xiàn)眼色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎“紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出耳滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿）鼻鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害第20頁/共64頁二、臨床表現(xiàn)其它臟器和系統(tǒng)受累外周神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害第21頁/共64頁趙xx，F(xiàn)/43入院前3周診為“肺炎”，多種抗菌素?zé)o效入院當(dāng)天大咯血經(jīng)MP沖擊治療后3周第22頁/共64頁曹xx，F(xiàn)/17，貧血3年，痰中帶血、皮疹。診為“缺鐵性貧血”和“肺間質(zhì)纖維化”。P-ANCA/MPO-ANCA陽性治療前雙下肺毛玻璃樣改變治療60天后第23頁/共64頁治療前治療后王xx，F(xiàn)/21，病史2個月，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA陽性、抗GBM抗體陽性第24頁/共64頁胡xx，M/31，”WG”12年鼻竇中大量軟組織填充第25頁/共64頁聽力圖左耳聾、右耳高頻區(qū)聽力下降第26頁/共64頁眼受累表現(xiàn)為“紅眼病”第27頁/共64頁董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應(yīng)用強的松后2.5個月復(fù)查胃鏡正常第28頁/共64頁第29頁/共64頁外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮第30頁/共64頁臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)肺腎綜合征久治不愈的肺部炎癥與出血、腎功能下降不平行的貧血第31頁/共64頁三、診斷（一）組織學(xué)檢查：腎活檢及其它組織活檢（二）ANCA的檢測：IIF、ELISAcANCA/抗PR3-WGpANCA/抗MP0-MPA或CSS（三）其它實驗室檢查：ESR增快、CRP(+)、RF(+)、WBC和血小板↑ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害第32頁/共64頁第33頁/共64頁第34頁/共64頁IIFstainingpatternsofANCAandANA第35頁/共64頁肺活檢-CSS第36頁/共64頁肌肉活檢-節(jié)段纖維素樣壞死性小動脈炎第37頁/共64頁ANCA相關(guān)小血管炎及其腎損害

AASV病情活動指標(biāo)(BVAS評分系統(tǒng))理論最大積分：63分受累器官權(quán)重分?jǐn)?shù)受累器官權(quán)重分?jǐn)?shù)受累器官權(quán)重分?jǐn)?shù)

1.全身表現(xiàn)：最多3分無、乏力/不適、肌痛、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、發(fā)燒<38.5。C、發(fā)燒>38.5。C、1個月內(nèi)體重下降1～2kg、1個月內(nèi)體重下降>2kg4.耳鼻喉：最多6分無、鼻分泌物/鼻堵塞、鼻竇炎、鼻出血、鼻痂、外耳道溢液、中耳炎、新發(fā)生的聽力下降/耳聾、聲嘶/喉炎、聲門下受累7.消化系統(tǒng)：最多9分無、腹痛、血性腹瀉、膽囊穿孔、腸梗死、胰腺炎2.皮膚：最多6分無、梗死、紫癜、其它皮膚血管炎、潰瘍、壞疽、多發(fā)性指(趾)壞疽5.呼吸系統(tǒng)：最多6分無、呼吸困難/喘嗚、結(jié)節(jié)/纖維化、胸腔積液/胸膜炎、肺浸潤、咯血、大咯血8.腎臟：最多12分無、高血壓(DBP>90mmHg)、蛋白尿(>+或0.2g/24h>)、血尿(>+或10個RBC/HP)、Scr125～249μmol/L、250～499μmol/L、>500μmol/L和Scr升高10％3.皮膚黏膜：最多6分無、口腔潰瘍、會陰部潰瘍、結(jié)膜炎、鞏膜外層炎、眼色素膜炎/葡萄膜炎、視網(wǎng)膜滲出/出血6.心血管系統(tǒng)：最多6分無、雜音、新近的脈搏消失、主A瓣關(guān)閉不全、心包炎、新發(fā)生的心肌梗死、心肌病神經(jīng)系統(tǒng)：最多9分無、器質(zhì)性精神錯亂/癡呆、癲癇發(fā)作(非高血壓性)、中風(fēng)、脊髓病變、外周N病變、多發(fā)性運動性單N炎第38頁/共64頁四.治療《聯(lián)合應(yīng)用》：糖皮質(zhì)激素+細(xì)胞毒藥物（如CTX)聯(lián)合用藥明顯提高生存率。《誘導(dǎo)緩解》(一)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)(A級)

1.強的松(龍)1mg/kg/d×4～6周，病情控制后，可較迅速減量；多數(shù)學(xué)者常強調(diào)糖皮質(zhì)激素治療2個月時劑量應(yīng)≤1/2的初始劑量，6個月時應(yīng)≤隔日20mg或每日10mg，進入維持緩解治療。維持緩解治可3~6個月或更長。

2.①CTX2mg/kg/d(口服)×3~6個月，進入維持緩解治療。

②現(xiàn)更多學(xué)者采取CTX靜脈沖擊治療：CTX0.8～1.0g/次或0.75g/m2(如Ccr＜30ml/min，減量至0.5g/m2)，每月1次，連續(xù)6個月，其后維持治療為2～3個月一次，劑量與前相同。整個療程(包括誘導(dǎo)及維持緩解)為2年。

**

CTX靜脈沖擊與口服相比，其存活率、緩解率、緩解時間、復(fù)發(fā)率及腎功能的維持等方面均無明顯差異，然而WBC下降、嚴(yán)重感染和性腺受損等副作用CTX靜脈沖擊組治療顯著降低。ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害第39頁/共64頁（二）甲基潑尼松龍(MP)沖擊療法(A級)：適宜于有重要臟器受損的重癥患者，如細(xì)胞新月體、肺出血和小血管纖維素樣壞死等，誘導(dǎo)治療初期可采用MP沖擊治療。

具體方法：MP0.5～1g/次靜脈點滴，每日一次，3次為一療程；然后口服強的松1mg/kg/d×1個月，逐步減量為隔日口服，約于3~4月內(nèi)終止治療。

（三）血漿置換療法(PE)(A級)：主要適應(yīng)證為合并抗GBM抗體或表現(xiàn)為ARF起病并依賴透析患者,及威脅生命的肺出血。PE對于防治肺出血作用迅速、肯定。具體方法：每次置換血漿2～4升，每日一次，連續(xù)7天，其后可隔日或數(shù)日一次，直至肺出血或其它明顯活動指標(biāo)得到控制，置換液可用白蛋白或新鮮血漿。在進行PE同時，應(yīng)同時給予潑尼松(龍)及CTX治療。對于起病時依賴透析治療患者，PE較MP沖擊療法更有利于患者脫離透析。ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害《誘導(dǎo)緩解》第40頁/共64頁ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害《誘導(dǎo)緩解》(四)

利妥昔單抗(rituximab):對于非重癥患者如存在CTX禁忌，建議利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素作為另一種起始的誘導(dǎo)治療(1B)**。

具體用法：

375mg/m2.每周1次，靜脈滴注×4次。

**①抗CD20單克隆克體，可通過抗體依賴的細(xì)胞毒機制耗竭B細(xì)胞，故近年來用于治療自身免疫性疾??；

②誘導(dǎo)治療期應(yīng)增加甲潑松或口服潑尼松;③有對照的、小樣本的研究顯示，與CTX組有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，顯示良好前景。有對照的、小樣本的研究顯示，與CTX組有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，顯示良好前景。第41頁/共64頁

ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害

《維持緩解》

(一)小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX靜脈治療(A級)：潑尼松(龍)10mg/天或更小劑量；CTX每2～3月一次，每次0.8～1.0g，可維持2.0年。(二)硫唑嘌呤(AZA)(A級)：AZA2mg/kg.d聯(lián)合小劑量激素可維持2年，療效肯定。

(三)霉酚酸酯(MMF，驍悉):建議對AZA過敏或不耐受患者應(yīng)用驍悉(MMF1.0gbid口服)(2C)；

(四)氨甲喋呤(MTX)：如患者不能耐受AZA及MMF，GFR≥60ml/ml建議用MTX(氨甲蝶呤)維持，初始0.3mg/kg/wk，最大劑量為25mg/wk(1C)。**誘導(dǎo)緩解的研究顯示，激素+MTX與激素+CTX兩組比較，誘導(dǎo)緩解率相似，但復(fù)發(fā)率MCX組復(fù)發(fā)率高。

(五)上呼吸道疾病：建議用復(fù)方新諾明作為輔助以保持維持治療(2B)；

第42頁/共64頁藥品或治療途徑最初劑量評價CTXI.V.0.75g/m2,每3～4w1次；>60yr或GFR<20ml/min減量至0.6g/m2最大劑量可增至1.0g/m2，但WBC務(wù)必>3000/mm3CTX口服1.5～2mg/kg/d，>60yr或GFR<20ml/min應(yīng)減量調(diào)整每天劑量保持WBC>3000/mm3糖皮質(zhì)激素I.V.甲基潑尼松龍500mgi.v./次×3糖皮質(zhì)激素口服潑尼松1mg/kg/d×4W，不超過60mg/d3～4月內(nèi)逐步減量至維持緩解利妥昔單抗I.V.375mg/m2.每周×4次在誘導(dǎo)治療期應(yīng)增加甲潑松或口服潑尼松血漿置換60ml/kg置換血漿；血管炎：7次/14天；彌漫性肺出血;每天1次直至出血仃止，其后隔日一次×7～10次?？笹BM腎炎，每日1次14天或直至抗體消失。置換液用5％白蛋白液；如肺出血則應(yīng)增加新鮮冰凍血漿。ANCA相關(guān)性小血管腎損傷誘導(dǎo)治療方案

第43頁/共64頁ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害《維持性治療》：推薦取得誘導(dǎo)緩解成功患者進入維持治療(1B)；建議持續(xù)完全緩解的患者應(yīng)維持緩解治療12-18個月(2D)；維持性透析患者若無腎外表現(xiàn)，推薦中止維持性治療(1C)。4.維持性透析患者只要有腎外活動病變，還應(yīng)積極治療。第44頁/共64頁ANCA相關(guān)性小血管炎及其腎損害《對激素及CTX誘導(dǎo)緩解抵抗的治療》：

1.推薦加用利妥昔單抗(1C)；2.建議加用靜脈應(yīng)用免疫球蛋白(2C)；3.建議加用血漿置換(2C)?！赌I移植》：

1.推薦腎移植于腎外完全緩解12個月后進行(1C)；

2.當(dāng)患者完全緩解，但ANCA陽性不推薦延期腎移植第45頁/共64頁藥物引起的ANCA陽性性血管炎常見藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪普魯卡因酰胺其它臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎第46頁/共64頁IIF結(jié)果分組例數(shù)IIF-ANCA（%）IIF-ANA（%）未治療組341（2.9%）1（2.9%）PTU組6214（22.6%）0MMI組7705（6.5%）PTU和MMI組437（16.2%）7（16.2%）郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935第47頁/共64頁第48頁/共64頁腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎第49頁/共64頁PTU可引起ANCA陽性系統(tǒng)性小血管炎PTU引起的ANCA為多克隆，滴度高停用PTU或應(yīng)用免疫抑制治療可達到臨床緩解，ANCA滴度下降，但可長期陽性徐旭東等。中華內(nèi)科雜志2002;41(6):404-407郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)