化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題1、普注液成射脂體脂乳制時行藥毒研方的慮答：普通制劑改成脂質(zhì)體或脂肪乳后，脂溶性或粒徑等方面的變化可能導(dǎo)致藥物的藥代動力學(xué)行為和組織分布的變化而影響藥物的有效性和安全性此時應(yīng)考慮進(jìn)行改變前后的藥效學(xué)比較試驗及代力學(xué)和組織分布的組織試驗果物的藥代動力學(xué)行為和組織分布確實發(fā)生明顯的改變，應(yīng)考慮進(jìn)行制劑的一般藥理、急性毒性和長期毒性試驗，必要時應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗。2、國已市劑用外文需譯摘或要內(nèi)嗎答：需要。3、國外已市劑無查到長文資，但大的床用文能用床料替期性究料答：一般情況下，在能夠確定產(chǎn)品與國外已上市制劑在藥學(xué)方面基本一致的條件下，如果臨床試驗資料在研究目的、病例入選標(biāo)準(zhǔn)例數(shù)、用藥劑量率和周期等方面能夠達(dá)到要求中臨床試驗資料或篇臨床試驗資料的匯總可以代替長期毒性試驗文獻(xiàn)應(yīng)注意臨床應(yīng)用文獻(xiàn)和臨床試驗文獻(xiàn)是有區(qū)別的性和觀察性的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)對于藥品注冊價值很有限。4滴劑非床究容三毒研是可免藥動學(xué)究何展答：考慮到三致毒性需通過全身吸收后產(chǎn)生，是否可免除三致試驗要結(jié)合是否存在該藥三致毒性擔(dān)憂和是否已有相關(guān)信息兩個角度來考慮是結(jié)合本品活性成分的化學(xué)本質(zhì)和給藥途徑的特點角度考慮是有必要提供該方面信（體內(nèi)已有天然物質(zhì)吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下檢索是否已有該藥（活性成分）口服或注射系統(tǒng)給藥的相關(guān)毒理文獻(xiàn)信息，如果能檢索到符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)該是可以免做該研究的。當(dāng)然是否可以免做仍應(yīng)是一個需要結(jié)合適應(yīng)癥性質(zhì)藥人群等因素利權(quán)衡來綜合考慮的復(fù)雜問題。藥代動力學(xué)的開展要結(jié)合開發(fā)本滴眼劑的立如是否需達(dá)到緩釋作用或改變局部分布治療的靶部位（如眼底）等來合理設(shè)計。17

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題5關(guān)說書理理容舍題毒理究獻(xiàn)寬進(jìn)的原則什？進(jìn)結(jié)導(dǎo)新明中理息加使感其性于上毒作用大老，成者敢，業(yè)敢產(chǎn)如解此矛？答理究文獻(xiàn)“寬進(jìn)的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信或助于臨床安全用藥把握用藥風(fēng)險性的息都該收入毒理研究（有時即使是同類藥安全性信息）。當(dāng)然，對于不同性質(zhì)和來源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋?，以免誤導(dǎo)。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用大的老藥成者不敢用企業(yè)不敢生產(chǎn)的問題確是目前新舊說明間存在的問題著今后說明書內(nèi)容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強，這個問題會逐步得到解決患者不敢用”從某種角度考慮是一種好，因為沒有必要時不應(yīng)該僅僅由患者自身來隨意地決定是否用藥該從治療學(xué)角度聽從負(fù)責(zé)任的專業(yè)醫(yī)生的意從弊權(quán)衡度考慮企就敢于生產(chǎn)那些真正應(yīng)該生產(chǎn)的藥品。6、關(guān)說書藥毒內(nèi)取問，理究獻(xiàn)“寬”的則什？寬進(jìn)的果致說書毒信增，人覺毒大已市毒作更的藥造患不用企不生，何決類盾答理究文獻(xiàn)“寬進(jìn)的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信或助于臨床安全用藥把握用藥風(fēng)險性的息都該收入毒理研究（有時即使是同類藥安全性信息）。當(dāng)然，對于不同性質(zhì)和來源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋觯悦庹`導(dǎo)。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用大的老藥成者不敢用企業(yè)不敢生產(chǎn)”的問題這確實是目前新舊說明版本存在的問題一種專業(yè)信息未完全公開的現(xiàn)象隨著今后說明書內(nèi)容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強個問題會逐步得到解決者該聽從專業(yè)醫(yī)生的意見，而非憑感覺用藥。7、國已市劑用外文除提原外文獻(xiàn)否全譯中，或提摘譯；否對獻(xiàn)行述答：當(dāng)引用外文文獻(xiàn)時，至少應(yīng)將摘要譯成中文。8、如理“注分3的化藥，遺傳生和癌驗法臨研文代替？答：屬注冊分類3的學(xué)藥品，其藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性試驗可以用符合要求的臨床試驗文獻(xiàn)代替由于臨床試驗在倫理學(xué)用藥周期方面的局限性臨床試驗不能反映藥物的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性，故此三項試驗的文獻(xiàn)資料必須是體/27

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題動物試驗文獻(xiàn)。9、類外藥21號資料否提文資，要驗料嗎答：原則上已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物主要通過藥學(xué)方法進(jìn)行質(zhì)量控制，但從目前我國仿制藥的情況看僅藥學(xué)方法尚難以證仿制品與被仿制品完全一致比如輔料、工藝等此仿制品的安全性特征可能與被仿制品不同注射劑可通過局部安全性試驗來提示制劑的安全性特征，故應(yīng)提供該項資料。10在口品冊，果有同性分品已在國市以再冊相同性分改型種是可報理理述料答視同情況而定如果改變藥劑型導(dǎo)致給藥途徑的改變?nèi)缈诜苿└臑殪o脈注射制劑，則應(yīng)根據(jù)藥物的暴露形式代為、分布特征該改變情況斷是否帶來安全性擔(dān)憂和或有效性問題，從而確定是否提供及提供哪些資料。11、文獻(xiàn)料有別理理試未到期結(jié)，未到期效我是將些料行譯提原？答：藥物的開發(fā)過程是一種不斷探索的系統(tǒng)過程，通過資料的整理可呈現(xiàn)研發(fā)的思路與過程在發(fā)過程中可能是遇到些非預(yù)期的結(jié)果但這也可能是研發(fā)過程的一種佐證可能會提示重要的信息。如果有這樣資料，應(yīng)予以提供。12外文資的理理驗常有量個動物據(jù)表、形，們是要這個數(shù)翻？否整到們申資中答：國外研究資料在申報時附有大量的個體動物數(shù)據(jù)，這也是、EU等要求。多情況下需要參考個體動物的具體數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合判斷分析，因此原文個體動物數(shù)據(jù)需要報送。但對于個體動物數(shù)據(jù)通?？上炔环g。13我注法中定資若國沒進(jìn)研，如處，否文代？答：首先應(yīng)當(dāng)尊重我國的注冊法規(guī)要求。審評中也會結(jié)合考慮文獻(xiàn)資料的價值。14在稿提“進(jìn)藥藥毒理述料是國相資的械譯請問：申人以據(jù)己理整綜資嗎這使、文料的容一？答：申請人應(yīng)該根據(jù)中國相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求整理綜述資料“中、英文資料一致性指的是各項研究報告的中、英文意思一致，而不是通篇翻譯，格也完全一致。15已人合多類物市現(xiàn)用DNA重技生，理理究重37

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題是么答：重點在于人工合成產(chǎn)品和DNA重產(chǎn)品在藥理毒理方面的對比研究。1、毒學(xué)驗否須GLP驗室成答：根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第16條藥物安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范目尚未規(guī)安全性評價必須在經(jīng)過認(rèn)證的GLP實室完成。2、嚙類物毒驗病檢中對組物否需檢全動和有器是否以檢部動和要器答：不可以。3、怎把病組學(xué)料如發(fā)病、官檢查數(shù)？答織理學(xué)檢查對判斷動物毒性靶器官或靶組織具有重要的意義理學(xué)檢查報告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章發(fā)現(xiàn)有異常變化應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片非嚙齒類動物對照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查類物對照組和高劑量給藥組動物以尸檢異者應(yīng)詳細(xì)檢查某一組織發(fā)生病理改變其他劑量組動物該組織也應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。在分析試驗結(jié)果時應(yīng)注給藥和對照組的差異理變化的劑量－反應(yīng)關(guān)系病變性質(zhì)和性別差異國內(nèi)實驗動物常見病理變化時綜合考慮藥物的作用機制關(guān)的其他毒理學(xué)指標(biāo)的檢測結(jié)果分析其中關(guān)聯(lián)和原因關(guān)于需進(jìn)行病理檢查的器官可參化學(xué)藥物長期毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則4、急毒試應(yīng)用么的品答性性試驗應(yīng)采用能代表床研究及上市藥品質(zhì)量的樣品導(dǎo)原則中進(jìn)行了明確說明。5、尾脈射藥注速有具要，規(guī)脈推時是少答尾脈注射給藥速度無特殊要求無規(guī)定時間靜注射的速度快慢會影響動物的毒性表現(xiàn)，同一次試驗中應(yīng)保持相對穩(wěn)定的速度。6、對一由個上的方物成新方劑，定提該方劑急毒性驗料？答何題絕對化可能是不合的否提供急性毒性試驗資料應(yīng)視現(xiàn)有安全性信息如何47

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題而定如果兩個藥物在臨床上聯(lián)用藥的經(jīng)驗較少有臨床經(jīng)驗已經(jīng)不能提示新復(fù)方的安全性時，應(yīng)進(jìn)行該復(fù)方的急性毒性試驗。1．容注劑原＋萄或化，料刺、血過敏驗是不做全試？答：局部安全性試驗主要是考察制劑的處方料、生產(chǎn)過程的控制等情況，上述制劑應(yīng)進(jìn)行安全性試驗。2.菌裝劑是可做激、過性溶性驗答：同上述理由，需考察生產(chǎn)過程的控制等情況，上述試驗一般不免。3.道制如進(jìn)刺性驗答：一般來說，采用制劑放入家兔陰道中，觀察對家兔陰道粘膜的影響。如有的制劑太大，可以按照主藥、輔料比例不改變，制成小的制劑，進(jìn)行試驗。4.6類部療周炎藥，要行部激、敏試嗎答治牙周炎的藥物需要進(jìn)行局部刺激性試驗制劑無特殊的輔料可考慮免做過敏性試驗。5.般理驗，試是用物和射，一藥劑設(shè)有、、劑，那是高劑度是高藥積滿臨高量要？答：一般來說制劑進(jìn)行試驗，如藥物濃度達(dá)不到，可用提高制劑濃度的方法來滿足臨床高劑量的要求。6.全藥研中數(shù)多自對照是一要溶或空白照答：如無特殊的溶劑或輔料，可以不用設(shè)溶媒/輔料對照，但空白照要設(shè)。1、藥冊類5中的通劑緩制，劑不，可免動藥？劑改變，但安全范圍很寬，可否免做動物藥代？答考是否要進(jìn)行緩釋制劑的動物藥代試驗時安全性方面的因素外還應(yīng)考慮立題合理性的問題在劑量不變的情況為何要將普通制劑改為緩釋制劑？改為緩釋制劑后于血藥濃度的下降安全性提高的同時效是否也會降低？這些可能需要一定的藥代數(shù)據(jù)來支持范圍是否寬要有規(guī)范的臨床研究文獻(xiàn)或大量的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)來支持，在進(jìn)行判斷時應(yīng)謹(jǐn)慎。2、藥曲最幾點血濃已不線范內(nèi)時這數(shù)是可不？57

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題答：在線性范圍以外所得出的數(shù)據(jù)已不準(zhǔn)確，評價價值不大，可以不采用。3、藥曲中樣數(shù)是為雄物在起若雌動數(shù)有大別是要增動數(shù)答：根據(jù)指導(dǎo)原則，當(dāng)數(shù)據(jù)無明顯性別差異時，可合并處理；當(dāng)雌雄動物數(shù)據(jù)差異較大時，應(yīng)分開處理，并相應(yīng)增加動物數(shù)。4、最耐量含？答動毒性試驗中的最大耐量是指動物出現(xiàn)一定毒性反應(yīng)未導(dǎo)致動物死亡的最大劑量。5、在法確時發(fā)所用混血每做來的形峰個均一，何解？答是用多只動物混合血漿來的峰形及峰的個數(shù)不一致議采用一只動物血漿，選用更靈敏的檢測方法，或進(jìn)一步探索從血漿中提取受試物的方法。1、如通單給的代數(shù)定次藥代劑量間、藥數(shù)答進(jìn)多次給藥藥代設(shè)計時沒有固定的方法般可根據(jù)單次藥代提供的藥物半衰期結(jié)合臨床擬用方案、同類藥物用法用量、受試藥物的有效濃度考，確定多次給藥的試驗設(shè)計。2、生利度生等性照的質(zhì)證應(yīng)什單提？原產(chǎn)還仿廠家行供答：都可以。指導(dǎo)原則中未明確由誰來提供證明是考慮到可操作性問題。因為事實上很難要求原發(fā)廠出具此證明如有第三方權(quán)威機構(gòu)如藥檢所提供比較可靠的但我們沒有權(quán)利要求藥檢所提供這樣服”其實由誰來提供證明不重要，最重要的是仿制企業(yè)應(yīng)當(dāng)關(guān)注對照藥的質(zhì)量，避免研究失敗。3、同申幾劑規(guī)的通劑，每規(guī)分別行物效研，是擇其一劑規(guī)進(jìn)研即？答：同時申請不同劑量規(guī)格，E要與補充申請增加規(guī)格的原則是一樣的。如果在申請的劑量范圍內(nèi)存在線性關(guān)系同規(guī)格的處方組成比例一致或在允許的變更范圍內(nèi)以采用一種進(jìn)行生物等效性研究薦劑量規(guī)格余規(guī)格利用體外溶出等效比較的方法來考察。4、口顆劑糖、服等體崩過，否可進(jìn)BE研究67

化學(xué)藥物研究和評價藥理毒理問題答B(yǎng)E等性研究的作用重在考察制劑在體內(nèi)的釋放吸收行為請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時，由于后研發(fā)產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品在處方、工藝地設(shè)備等方面不盡相同，因此有可能導(dǎo)致制劑的釋放溶出行為不一致引安全有效性差異因此口服固體制劑需要進(jìn)行究驗證制劑質(zhì)量。對于口服糖漿、溶液劑型，由于不存在釋放溶出這一環(huán)節(jié)，因此可以不要求BE研，但前提是處方中不能加入有可能促進(jìn)主藥吸收的輔料，對于顆粒劑型，雖然服用時都是用水沖服但并非都是以液形式進(jìn)入體內(nèi)些情況下可能是以混懸液形式此需要不同情況不同對待。5、生等性驗否須國臨試基完？答：生物等效性試驗也屬于臨床研究范疇，都必須在國家認(rèn)定的臨床研究基地完成。6、已建的法分?jǐn)?shù)是可用下次同品的物效研？答：可以借鑒，但不能完全替代。因為不同時間，不同儀器，不同人員的操作都可能影響到測定結(jié)果原建立的方法并非完全適用于下一品種此必須重新進(jìn)行必要的