藥代動力學(xué)課件

藥代動力學(xué)課件第一頁，共83頁。第二章藥代動力學(xué)

Pharmacokinetics

主講:蔡際群第二頁，共83頁。藥代動力學(xué)簡稱藥動學(xué)，是研究機體對藥物的處置和作用的科學(xué)。應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述與概述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入機體后，機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律。藥代動力學(xué)第三頁，共83頁。吸收（absorption）、分布（disribution）、代謝（metablism）和排泄（excretion）:ADME藥物處置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M藥物的體內(nèi)過程直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時間，從而決定藥物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除；藥物的體內(nèi)過程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第四頁，共83頁。FreeBound組織器官體循環(huán)吸收游離型藥結(jié)合型藥代謝物分布排泄生物轉(zhuǎn)化ADME藥物的體內(nèi)過程消除第五頁，共83頁。特點：

順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

(trans-membranetransport)跨膜轉(zhuǎn)運可分為被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)和載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediatedtransport)第六頁，共83頁。被動轉(zhuǎn)運包括:

濾過（filtration）

簡單擴散（simplediffusion)濾過（filtration）：親水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過親水孔道；簡單擴散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。又稱脂溶擴散（lipiddiffusion)，主要與藥物的脂溶性與解離度有關(guān)。非極性、解離度小或脂溶性強的藥物容易通過。第七頁，共83頁。大部分藥物屬于有機弱酸或有機弱堿，解離度影響他們的脂溶性。解離度取決于藥物的解離常數(shù)Ka及所處溶液的pH。藥物本身的特性所處環(huán)境第八頁，共83頁。體液pH對藥物被動轉(zhuǎn)運的影響弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH值。第九頁，共83頁。體液pH對弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響弱堿類藥物：第十頁，共83頁。第十一頁，共83頁。膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001第十二頁，共83頁。在膜兩側(cè)處于不同pH狀態(tài)時，弱酸性藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比的計算方法例如某藥pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，當該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運達平衡時，血與胃中的濃度比是多少？弱酸性藥物在堿性側(cè)解離型多，非解離型少，不易透過生物膜。因此，弱酸性藥物中毒時，堿化尿液有助藥物的排出。第十三頁，共83頁。主動轉(zhuǎn)運(activetransport)特點：可逆濃度差轉(zhuǎn)運消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴散(faciliteddiffusion)特點：不需要能量，有飽和性（例：葡萄糖進入紅細胞、維生素B12通過胃粘膜）。第十四頁，共83頁。主要影響藥物通過細胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度藥物的濃度差局部血流量第十五頁，共83頁。藥物的體內(nèi)過程（ADME）吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion第十六頁，共83頁。吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程

血管內(nèi)給藥途徑無吸收過程，血管外給藥途徑有吸收過程。

影響吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性

給藥途徑：消化道給藥（口腔、胃、直腸）；

消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）吸收（absorption）第十七頁，共83頁。（一）消化道吸收從胃腸道吸收的藥物在進入體循環(huán)之前先通過門靜脈入肝臟，經(jīng)過腸壁（異丙腎上腺索）和肝藥物代謝酶（普奈洛爾）代謝后進入體循環(huán)的藥量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)效應(yīng)。首關(guān)效應(yīng)FirstPassEffect(elimination)口服給藥有首關(guān)效應(yīng)的藥物不適合作緩（控）釋制劑。第十八頁，共83頁。1、口腔吸收：舌下sublingual(SL)=undertongue起效快，絕大部分藥物直接進入體循環(huán).

避免首關(guān)效應(yīng)：脂溶性高的藥物硝酸甘油：3、小腸及直腸吸收perrectum

兒童、嘔吐、昏迷時采用；

50%不經(jīng)過肝臟；不規(guī)則、不完全、對黏膜有刺激作用。2、胃吸收pH值的影響，弱酸性藥物易吸收，弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。第十九頁，共83頁。皮內(nèi)intradermal(ID)肌內(nèi)intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)靜脈內(nèi)intravenous(IV)皮膚transdermal吸入Inhalation消化道外給藥途徑第二十頁，共83頁。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚給藥途徑對藥物吸收的影響第二十一頁，共83頁。Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）Route

Onset

IV（intravenous）

…..………….….immediateSL（sublingual）……….…1-3minTransdermal……….….……………..40-60min

第二十二頁，共83頁。藥物從用血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程影響分布的主要因素：分布distribution器官血流量血流量:腎0.25min；肌肉40min；2.8d。膜通透性:硫苯妥鈉2.組織細胞結(jié)合碘→甲狀腺，硫噴妥鈉→脂肪，四環(huán)素→骨骼,地高辛→骨骼肌第二十三頁，共83頁。影響分布的主要因素：

3.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性華法林：抗凝血藥，99%保泰松：抗炎、抗風濕，98%磺胺異惡唑：抗菌藥，膽紅素：苯妥英：抗癲癇，89%環(huán)孢素：免疫抑制，93%血藥濃度測定時應(yīng)注意；血漿蛋白濃度低時應(yīng)注意。第二十四頁，共83頁。unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible第二十五頁，共83頁。與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉第二十六頁，共83頁。

4.pH與pKa巴比妥類藥物中毒時的解救：堿化血液及尿液第二十七頁，共83頁。5、體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)

離子化及結(jié)合型藥物不能通過血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers第二十八頁，共83頁。藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝的部位：

肝:肝外部位：intestines,kidneys,brain等藥物代謝后的變化：

大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松才有生物活性）代謝metabolism生物轉(zhuǎn)化bio-transformation第二十九頁，共83頁。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物——————代謝物————結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活②形成活性代謝物③產(chǎn)生毒性代謝物。（一）生物轉(zhuǎn)化方式第三十頁，共83頁。專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶（細胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細胞色素P-450氧化酶。其特點是:

專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響。（二）藥物代謝酶第三十一頁，共83頁。CYP2D6家族亞家族酶人體已鑒定出12種CYP酶，其中三種作用最強。CYP3A4：最常見CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性1、CYP酶系家族成員第三十二頁，共83頁。P-450代謝藥物示意圖

要點：通過

p450

加入O2和2e--D-OH和

H2O2e-的供給靠NADPH2Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）2、CYP酶催化機制與功能

單加氧酶，羥化反應(yīng)功能：例如可的松的活化；維生素D的活化；第三十三頁，共83頁。（三）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素1、遺傳因素：異煙肼的N-乙?；篘-乙?；D(zhuǎn)移酶有多態(tài)性。2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：3、P-糖蛋白（P-gp）：4、其他因素：異煙肼的乙?；x白種人黃種人慢型快型周圍神經(jīng)損傷肝臟損傷第三十四頁，共83頁。常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙第三十五頁，共83頁。Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑保泰松對肝藥酶活性的改變依合用藥物種類不同而異，對可的松、地高辛等藥是酶誘導(dǎo)劑，對甲苯磺丁脲、苯妥英鈉則是酶抑制劑?？赡苁怯捎诒Ｌ┧蓪Σ煌愋偷腃YP分別起誘導(dǎo)和抑制作用，而不同類型的CYP代謝不同的藥物所致。第三十六頁，共83頁。五、排泄excretion藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程，是體內(nèi)藥物消除的重要組成部分。排泄途徑尿液膽汁肺臟汗腺乳汁腸道第三十七頁，共83頁。（一）、腎排泄1、腎小球濾過：以膜孔擴散方式①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球濾過腎小球濾過率降低可使濾過藥量減少。2、腎小管分泌：近曲腎小管主動轉(zhuǎn)運：酸性藥物載體、堿性藥物載體；同類藥物之間有競爭性，如丙磺舒，影響青霉素和頭孢菌素的作用強度及時間。3、腎小管的重吸收：主動重吸收：近曲腎小管；被動重吸收：遠曲腎小管。脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）第三十八頁，共83頁。尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救），而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物（氨茶堿、哌替啶、阿托品）則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。弱酸性藥物:

巴比妥類、水楊酸類弱堿性藥物：氨茶堿、哌替啶、阿托品第三十九頁，共83頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)過膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。強心苷類中毒的解救：同時服用消膽胺第四十頁，共83頁。腸道：主動轉(zhuǎn)運和簡單擴散，母乳：偏酸性，pH約6.6偏酸性,堿性藥物在母乳中濃度高（如：嗎啡、阿托品、紅霉素、乙醇）。肺吸入性藥物的主要排泄途徑汗腺、唾液腺、淚腺頭發(fā)：法醫(yī)學(xué)意義3.其它排泄途經(jīng)：第四十一頁，共83頁。時量曲線用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標和以時間為橫坐標作圖，即為時量曲線(time-concentrationcurve)第二節(jié)藥代動力學(xué)參數(shù)藥動學(xué)的基本概念第四十二頁，共83頁。第四十三頁，共83頁。潛伏期:

用藥開始到發(fā)生療效的時間持續(xù)期:

藥物維持基本療效的時間殘效期:

藥物濃度降至有效濃度以下，但未完全消除，此期反復(fù)用藥易蓄積中毒。

兩個水平-----中毒濃度，有效濃度

三個時程-----潛伏期，持續(xù)期，殘效期

兩個點-----起效，峰值第四十四頁，共83頁。一、速率過程與速率常數(shù)（一）一級消除動力學(xué)過程(First-ordereliminationkinetics)單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少。恒比消除第四十五頁，共83頁。消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（消除的量不恒定）有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線

一級消除動力學(xué)特點：血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量成正比；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比大多數(shù)藥屬此類型消除。一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，大于藥物濃度。第四十六頁，共83頁。（二）零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)0級消除動力學(xué)

數(shù)學(xué)表達公式單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進行消除；恒量消除t1/2=0.5C0K0K0K0t第四十七頁，共83頁。0級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，劑量增加時，AUC明顯增加；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。第四十八頁，共83頁。零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥-時曲線左圖為常規(guī)坐標圖，右圖為對數(shù)坐標圖零級零級一級一級第四十九頁，共83頁。二、房室模型（compartmentmodel）

根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，從實際數(shù)據(jù)中歸納而來，只要機體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都歸納為一個單位，即一個房室。

第五十頁，共83頁。一房室模型:K值是一致的藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。第五十一頁，共83頁。一房室模型:靜脈注射一房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式C=C0e-KtCO為t=0時的血藥濃度（即初始濃度），K為消除速率常數(shù)。第五十二頁，共83頁。血管外給藥一房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式C=A(e-Kt

–e-Kat)A為經(jīng)驗常數(shù)；Ka為吸收速率常數(shù)第五十三頁，共83頁。二房室模型：是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進入的區(qū)域，即這些區(qū)域的Ｋ值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進入這些組織比較慢。第五十四頁，共83頁。靜脈注射二房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式：

C=Ae-at+Be-bt圖2-9第五十五頁，共83頁。血管外給藥二房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式：

圖2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat

第五十六頁，共83頁。三、血藥濃度-時間曲線下面積（一）AUC的概念和意義AUC（areaundercurve）：反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量；獲得生物利用度的基礎(chǔ)；圖2-11第五十七頁，共83頁。（二）AUC的計算1、梯形法：公式2-7：公式2-8：一般要求獲得3個以上半衰期的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)；時間間隔越短，結(jié)果越準確，但帶來技術(shù)上的困難；研究前應(yīng)設(shè)計全面合理。第五十八頁，共83頁。2、積分法：根據(jù)血藥濃度時間函數(shù)用積分法導(dǎo)出的公式計算：（1）靜脈注射給藥一房室模型：公式2-9：二房室模型：公式2-10：（1）血管外給藥一房室模型：公式2-11：二房室模型：公式2-12：第五十九頁，共83頁。四、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution)（一）表觀分布容積的概念和意義Vd：藥物分布所需的容積公式2-13：公式2-14：表觀分布容積是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間，用來估計積體接觸藥物的程度與強度。第六十頁，共83頁。表觀分布容積（apparentvolumeof

distribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kgorL)Q：藥物如均勻分布全體液時藥物如僅分布于細胞外液時藥物如僅分布血漿中時

藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時Vd=？Dt/CtDtCt第六十一頁，共83頁。Vd值的意義:1)進行血藥濃度與藥量的換算；2)可推測藥物在體內(nèi)的分布情況以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L（60%）5L血漿中(7%,0.07L/kg)

10～20L細胞外液(17%,0.17L/kg)

40L全身體液(60%,0.6L/kg)

100L某一器官或組織第六十二頁，共83頁。（二）表觀分布容積的計算1、靜脈注射給藥一房室模型：公式2-15：二房室模型：公式2-16：2、血管外給藥一房室模型：公式2-17：二房室模型：公式2-18：第六十三頁，共83頁。（三）表觀分布容積的應(yīng)用1、估算血容量及體液量：依文藍染料只限于血漿內(nèi)，安替比林分布到全身體液；2、反映藥物分布的廣度及組織結(jié)合的程度：地高辛：10L/kg，有組織儲存；全體液：0.6L/kg3、根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量第六十四頁，共83頁。五、半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血漿半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

（一）半衰期的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時間當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated第六十五頁，共83頁。

（二）半衰期(t1/2)的計算

概念:

血漿中藥物濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間，是藥動學(xué)的又一重要參數(shù)。

=----一級動力學(xué)消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零級動力學(xué)消除0.693第六十六頁，共83頁。六、清除率（clearance，Cl)單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/minorL/hr)計算公式：血漿清除率：單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積（單位：ml/minorL/hr)第六十七頁，共83頁。七、穩(wěn)態(tài)血藥濃度1、維持劑量一定時，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動越小。2、給藥間隔一定時，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。3、不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個半衰期后，達到穩(wěn)態(tài)水平。峰濃度：(Css)max谷濃度：(Css)min維持劑量給藥間隔第六十八頁，共83頁。一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。第六十九頁，共83頁。半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的1.44倍第七十頁，共83頁。公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd第七十一頁，共83頁。-Kt八、積累系數(shù)第七十二頁，共83頁。使血藥濃度立即達到穩(wěn)態(tài)，給予一個較維持劑量大的劑量，稱為負荷劑量。如用藥間隔時間為t1/2，則負荷量為給藥量的倍量。九、負荷量(loadingdose)：DL=Dm1-e-Kt第七十三頁，共83頁。使血藥濃度立即達到（或接近）Css的首次用藥量。如用藥間隔時間