血液系統(tǒng)教學課件：白細胞（髓系）

白細胞（髓系）粒細胞granulocyte,GRAN淋巴細胞lymphocyte,L單核細胞monocyte,M白細胞whitebloodcell,WBCleukocyte,LEU中性粒細胞neutrophil,N嗜堿性粒細胞basophil,B嗜酸性粒細胞eosinophil,E白細胞分類Hematopoiesis髓系白細胞的生成、組成和分布髓系白細胞組成：粒細胞、單核巨噬細胞粒細胞分布于：骨髓、血液、組織粒系前體細胞經(jīng)過5次分裂，進入最后3個增殖階段，原始粒、早幼粒、中幼粒中幼粒以后階段失去有絲分裂能力，進入骨髓儲存池，然后釋放入血液循環(huán)，循環(huán)數(shù)小時后進入組織。5中性粒細胞生成6血液中中性粒細胞的穩(wěn)態(tài)主要由以下因素共同維持：1)骨髓中性粒細胞的生成（1.6×109/L/kg/d）2)中性粒細胞在邊緣池和循環(huán)池分布3)中性粒細胞從血液進入組織的速率(約6h)。中性粒細胞在骨髓中生成受3種重要的細胞因子調(diào)節(jié)：1)白介素-3（IL-III）2)粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）3)粒細胞集落刺激因子（G-CSF）中性粒細胞半衰期中幼粒細胞進入血液時間6-7d或8-14d，感染時縮短至48h中性粒細胞從血液進入組織的清除半衰期6.7h（4-10h）7SchemeofmaturationofneutrophilprecursorcellsproliferatingcompartmentmaturationandstoragecompartmentWilliamsHematology

8thEditionDiagrammaticrepresentationofthestagesofmaturationofmarrowgranulocytesWilliamsHematology

8thEdition0.5%5%12%23%30%原始粒細胞早幼粒細胞早期中幼粒細胞晚期中幼粒細胞后期中幼粒細胞桿狀核粒細胞10原始粒細胞myeloblast早幼粒細胞promyelocyte11中性晚幼粒細胞neutrophilicmetamyelocyte中性中幼粒細胞neutrophilicmyelocyte桿狀核粒細胞和分葉核粒細胞bandneutrophil

andsegmentedneutrophil嗜酸性早幼粒細胞嗜堿性早幼粒細胞14圖15嗜酸性中幼粒細胞和嗜酸性晚幼粒細胞嗜堿性中幼粒細胞和嗜堿性晚幼粒細胞15嗜酸性桿狀核粒細胞和嗜酸性分葉核粒細胞嗜堿性桿狀核粒細胞和嗜堿性分葉核粒細胞16正常血象17正常骨髓象骨髓中性粒細胞動力學白細胞的功能中性粒細胞的功能吞噬病原微生物、組織碎片及其它異物

1.趨化性和運動性（1）趨化性：白細胞具有趨向某些化學物質(zhì)游走的特性

趨化因子：能引起白細胞趨化作用的物質(zhì)包括細菌、細菌毒素、人體細胞毒素及抗原抗體復合物等

（2）吞噬表面吞噬吞噬體（phagosome）

調(diào)理吞噬

JanHerter,andAlexanderZarbockJImmunol2013;190:4451-4457（3）粘附分子WilliamsHematology

8thEdition2.顆粒3.非氧殺菌和氧化殺菌（1）非氧殺菌

脫顆粒，水解酶釋放（2）氧化殺菌

活性氧物質(zhì)(reactiveoxygensubstances,ROS)

O2-

H2O2OCL-OH

呼吸爆發(fā)作用嗜酸性粒細胞的功能

1.黏附和趨化2.顆粒蛋白

3.殺傷細菌和寄生蟲4.限制I型超敏反應

抗原抗體復合物單核巨噬細胞單核巨噬細胞需要細胞因子IL-4、GM-CSF、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）調(diào)節(jié)在有細胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮細胞存在時，單核細胞沿兩條獨立的途徑分化：1）單核細胞穿過基底層的內(nèi)皮細胞，進入體腔方向并分化成樹突狀細胞2）停留在基底層基質(zhì)中的單核細胞分化成巨噬細胞2728原始單核細胞monoblast幼稚單核細胞promonocyte29成熟單核細胞

monocytes單核細胞的功能機動性和趨向性吞噬功能誘導及免疫調(diào)節(jié)反應抗腫瘤活性吞噬細胞的分泌功能對白細胞生成的調(diào)節(jié)白細胞和或中性粒細胞減少定義正常人外周血白細胞總數(shù)為4.0-10.0×109/L當成人外周血白細胞<4.0×109/L，稱為白細胞減少（leukopenia）當成人外周血中性粒細胞<2.0×109/L，稱為中性粒細胞減少（neutronpenia）或粒細胞減少（granulocytopenia）當成人外周血中性粒細胞<0.5×109/L，稱為中性粒細胞缺乏（agranulocytosis）31白細胞減少的原因和病理生理機制-1中性粒細胞生成缺陷生成減少：細胞毒藥物、苯等化學毒物和輻射；偶爾引起粒細胞減少的藥物（非甾體類解熱止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗甲亢藥物、磺胺藥等）；免疫介導（各種自身免疫病和偶爾引起粒細胞減少的藥物）；感染（細菌、病毒、立克次體、原蟲感染）；骨髓浸潤（白血病、骨髓瘤、轉(zhuǎn)移瘤侵潤骨髓）；某些先天性、遺傳性粒細胞減少癥；成熟障礙：維生素B12和/或葉酸缺乏、骨髓增生異常綜合征、急性粒細胞白血病、某些先天性、遺傳性粒細胞減少癥32白細胞減少的原因和病理生理機制-2中性粒細胞在血液或組織中破壞或消耗過多免疫性因素：中性粒細胞被抗體或抗原抗體復合物包裹在血液或脾臟等組織中破壞，見于

各種自身免疫病、自身免疫性粒細胞減少、同種免疫抗體、某些感染（如慢性乙肝）非免疫性因素：嚴重細菌感染或敗血癥脾功能亢進33白細胞減少的原因和病理生理機制-3中性粒細胞分布異常：粒細胞轉(zhuǎn)移至邊緣池，導致附著于該池的粒細胞增多，循環(huán)池的粒細胞相對減少，但粒細胞總數(shù)不減少，稱為假性粒細胞減少，見于先天性或體質(zhì)性假性粒細胞減少粒細胞滯留于肺血管內(nèi)，如血液透析開始后2-15min，粒細胞暫時性減少，滯留于脾臟，如脾功能亢進34白細胞減少的病因-1非造血系統(tǒng)疾病：感染：細菌（如傷寒、副傷寒）、病毒（流感、出疹性病毒感染、病毒性肝炎）、立克次體（斑疹傷寒）、原蟲感染（瘧疾、弓形蟲?。?、支原體（支原體肺炎）、重癥感染（敗血癥、粟粒性結(jié)核）物理因素、化學物質(zhì)及藥物：電離輻射、苯、細胞毒藥物（環(huán)磷酰胺）抗甲狀腺藥（他巴唑、硫氧嘧啶）、抗風濕藥（吲哚美辛）、解熱鎮(zhèn)痛藥（氨基比林）、磺胺類、抗驚厥藥（苯妥英鈉、丙戊酸）、抗精神病藥（氯丙嗪、硫利達嗪）、抗心律失常藥（普萘洛爾、奎尼丁、普魯卡因胺）、抗糖尿病藥（甲磺丁脲、氯磺丙脲）、抗組胺藥（曲吡那敏）、抗生素類、抗結(jié)核藥（異煙肼）等35白細胞減少的病因-2腫瘤：腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、腫瘤晚期惡病質(zhì)風濕性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、血管炎、Felty綜合征（又稱為關(guān)節(jié)炎-粒細胞減少-脾大綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎-脾大綜合征）遺傳學疾?。杭易逍粤夹灾行粤＜毎麥p少癥其他：脾功能亢進、營養(yǎng)不良、鉛中毒、銅缺乏、血液透析36白細胞減少的病因-3造血系統(tǒng)疾?。簮盒匝翰〖毙园籽?、部分慢性白血病骨髓增生異常綜合征（MDS）惡性血液病細胞毒藥物化療（阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素）噬血細胞綜合征(噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）良性血液病再生障礙性貧血（AA）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）37粒細胞缺乏臨床表現(xiàn)-1粒細胞減少的臨床表現(xiàn)因粒細胞減少的程度和原發(fā)病而不同按粒細胞減少程度分為：輕度（1.0-1.95×109/L）中度（0.5-0.95×109/L）重度（<0.5×109/L）一般輕度減少很少感染中度和重度減少易感染，尤其是重度38粒細胞缺乏臨床表現(xiàn)-2粒細胞<0.8×109/L，易感染粒細胞<0.5×109/L，如持續(xù)5-7d以上，必定會感染感染尚未發(fā)生時，患者可出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈、食欲減退感染發(fā)生時，會出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱粒缺常見感染部位：口腔、舌和咽部，可見壞死性潰瘍；以肺、尿路、肝膽、和面部或肛周皮膚發(fā)生炎癥或膿腫粒細胞嚴重缺乏時（<0.1×109/L），進入炎癥部位的粒細胞也減少，不容易局部膿腫，常找不到感染灶，肺部感染時常無膿痰39白細胞和或中性粒細胞增多定義正常人外周血白細胞總數(shù)為4.0-10.0×109/L當白細胞>10.0×109/L，即為白細胞增多外周血白細胞包含有粒細胞、單核細胞和淋巴細胞粒細胞包括嗜中性、嗜酸性和嗜堿性粒細胞臨床上以中性粒細胞增多最常見，其次為嗜酸性粒細胞增多40白細胞增多的原因和病理生理機制-1粒細胞分布異常：循環(huán)池與邊緣池粒細胞比約為44.3:55.7，當邊緣粒細胞動員到血液循環(huán)中，中性粒細胞數(shù)可成倍增加，稱為假性中性粒細胞增多癥（pseudoneutrophilia），暫時的，不超過2倍，見于：劇痛、運動、癲癇、心動過速或情緒激動血管中粒細胞進入組織或器官的速度降低：有些藥物或化學物質(zhì)可阻止粒細胞從血循環(huán)進入組織，使血中中性粒細胞增多，見于：：皮質(zhì)激素、乙醇、吲哚美辛等41白細胞增多的原因和病理生理機制-2骨髓生成粒細胞及釋放入血流的速度增快：骨髓中粒細胞貯存部分約為血中循環(huán)粒細胞的10-15倍，其成熟與釋放加快可使粒細胞數(shù)明顯增高，見于：骨髓竇壁完整性遭破壞，幼稚細胞可釋放入血；感染、炎癥、細菌內(nèi)毒素可促使單核-巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生G-CSF、GM-CSF、IL-6、TNF-α和TGF-β42粒細胞增多的病因-1非造血系統(tǒng)疾病感染：多種局部或全身急、慢性感染，增多程度與感染程度成比例，有化膿現(xiàn)象，增多更明顯，甚者引起類白血病反應，此時白細胞總數(shù)可達50×109/L以上細菌感染（尤其是球菌中的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌）、病毒感染（狂犬病、脊髓灰質(zhì)炎）物理和情緒刺激：冷、熱、運動、劇痛、抽搐、創(chuàng)傷、妊娠、電休克、缺氧；憂慮、憤怒、驚嚇、過度興奮43粒細胞增多的病因-2炎癥及組織壞死：風濕病（風濕熱、類風濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、血管炎）、腎炎、胰腺炎、結(jié)腸炎；心肌梗死、肺梗死血栓栓塞性疾病腫瘤：胃、肺、肝、胰腺、乳腺、子宮、腎癌，?？沙霈F(xiàn)類白血病反應，并可作為副腫瘤綜合征，尤其發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移時代謝和內(nèi)分泌紊亂：甲亢危象、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥、肝昏迷、急性痛風、子癇、腎上腺皮質(zhì)功能亢進中毒和變態(tài)過敏反應：鉛、汞、砷、鋰、腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、洋地黃類、5-羥色胺、組胺；一氧化碳中毒、抗原抗體復合物、補體激活44粒細胞增多的病因-3急性失血及溶血：急性失血后2h即可見白細胞增多，胸、腹腔、關(guān)節(jié)腔、蛛網(wǎng)膜下腔及顱內(nèi)出血時更顯著；宮外孕破裂、肝、脾破裂；大量急性溶血其他：手術(shù)后12-36h粒細胞增多，程度與手術(shù)范圍、失血多少及組織損傷程度成比例；脾切除后；輸血反應45粒細胞增多的病因-4造血系統(tǒng)疾病骨髓增殖性腫瘤：慢性粒細胞白血病(CML)、真性紅細胞增多癥(PV)、骨髓纖維化(MF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)巨幼貧貧血恢復中粒缺恢復中46髓系腫瘤病種白血病

急性白血病

慢性白血病骨髓增生異常綜合征骨髓增殖性腫瘤原發(fā)性血小板增多癥

真性紅細胞增多癥

特發(fā)性骨髓纖維化47

白血病Leukemia

定義：骨髓中原始與早期幼稚血細胞

急劇增生的惡性克隆性疾病，出現(xiàn)于骨髓(bonemarrow)和許多其他器官和組織，產(chǎn)生感染（infection）、貧血（anemia）、出血（bleeding）和浸潤（infiltration）等臨床表現(xiàn)。48JohnHughesBennett(1812-1875)TheidentificationofleukaemiaThemicroscopicappearanceofbloodasseenbyJ.H.Bennett,Edinburgh.BritishJournalofHaematology,2001,112,282-292EdinburghRoyalInfirmaryinthemid-nineteenthcentury

TeachingmicroscopebyNachetaetFils(Paris)usedbyDrHughesBennett.流行病學

epidemiology急性白血病年發(fā)病率(incidence)3~4/10萬人口急性白血病占2/3，慢性白血病占1/3急性白血病以急性髓細胞白血病為主慢性白血病以慢性粒細胞白血病為主51病因和發(fā)病機制

etiologyandpathogenesis多能造血干細胞

定向造血干細胞pluripotent/specializedhematopoieticstemcell

各系原始細胞定向造血祖細胞

blastcellspecializedhematopoieticprogenitorcell

52HematopoieticstemcellMatureBloodCellsCellDifferentiationLeukemia病因和發(fā)病機制病毒

Oncogenicviruses化學物質(zhì)Chemicals電離輻射

Ionizing

Radiation遺傳因素Geneticsandcongenitalfactors54白血病的發(fā)生白血病的致病因素是多方面的先天性遺傳易感性(geneticaffectivity)后天外界環(huán)境因素（病毒、化學、放射）致染色體畸變(chromosomaldeformity)宿主免疫功能缺陷，未能及時殺滅瘤細胞55急性白血病FAB分類

classification急性非淋巴細胞白血病

（acutenonlymphocyticleukemia,ANLL）或急性髓細胞性白血?。╝cutemyelogenousleukemia,AML）急性淋巴細胞白血病

（acutelymphocyticleukemia,ALL)56急性髓細胞白血病分類M0

急性未分化型白血病

(Acuteundifferentiatedleukemia)M1

急性粒細胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（微分化型minimaldifferentiation）M2急性粒細胞性白血病(Acutemyeloidleukemia)（部分分化型partialdifferentiation）M3

急性早幼粒細胞白血病(Acutepromyelocyticleukemia,APL)58

M4

急性粒-單細胞性白血病

M4EO急性粒-單細胞性白血病伴嗜酸粒細胞增多(Acutemyelomonocyticleukemiawitheosinophilosis)M5急性單核細胞性白血病(Acutemonocyticleukemia)M6

紅白血病(Acuteerythroleukemia)M7急性巨核細胞性白血病(Acutemegakaryocyticleukemia)59急性髓細胞白血病分類ANLL-M1ANLL-M160ANLL-M2a61ANLL-M2b62ANLL-M3a63ANLL-M3bANLL-M3b64ANLL-M4ANLL-M465ANLL-M4EOANLL-M4EO66ANLL-M5aANLL-M5a67ANLL-M5bANLL-M5b68ANLL-M6ANLL-M669AML-M670AML-M771ANLL-M7ANLL-M772/.../wcd/myeloid1.cfm

M2t(8;21)AML1-ETOM1t(9;22)M5t(9;11)M3t(15;17)PML-RARα“Acutemyelogenousleukemias(AMLs)aregeneticallyheterogeneousandcharacterizedbychromosomalrearrangementsthatproducefusionproteinswithaberranttranscriptionalregulatoryactivities.”MyriamAlcalayet.al.,2003FAB,TranslocationandFusionProteinsBCR-ABLALL/F4急性白血病MICM分型形態(tài)學分類Morphology+Cytochemistry免疫學分類Immunology細胞遺傳學分類Cytogenetics分子生物學分類Molecularbiology74臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestations發(fā)熱、感染(febrile,infections)貧血

(anemia)出血

(bleeding)器官和組織浸潤(infiltrationsoforgansandtissues)75急性巨核細胞白血病—皮膚出血76急性粒單核細胞白血病-M477急性粒單核細胞白血病-皮膚浸潤伴出血78治療原則

Therapeuticprinciple支持治療(supportivecare)化學治療(chemotherapy)誘導分化、促凋亡治療(inducingdifferentiatedandpromotingapoptosistherapy)髓外白血病防治(extramedullaryleukemiaprophylaxis)造血干細胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation)79急性早幼粒細胞白血病Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)acutepromyelocyticleukemia“Acutepromyelocyticleukemia(AMLM3)isnowthemostfrequentlycurableacuteleukaemiainadultsifpromptlydiagnosedandadequatelytreated.”ParmarS,TallmanMS.,20031988:Breakthroughintreatment

fromChina1990:MultiplegroupsidentifyRARaast(15;17)breakpoint84HowdoesATRAinduceremission?HowdoesPML-RARainduceAPL?

DrugGene慢性粒細胞性白血病

Chronicmyelogenousleukemia發(fā)?。簴|方黃種人居多年齡：20~40歲青壯年病程：慢性，平均3~4年癥狀：飽脹感(satiety)、左上腹飽滿感(senseoffullness)、消瘦(weightloss)、盜汗(nightsweats)體征：脾臟腫大(splenomegaly)或巨脾(megalosplenia)慢性粒細胞性白血病CR率：血液學CR100%，遺傳學CR70%，分子學CR30%分期：

慢性期(chronicphase,CP原始細胞<10%)

加速期(acceleratedphase,AP原始細胞10%~20%)

急變期(blastcrisis,BC原始細胞>20%)預后：慢粒急變(acutetransformationofCML)，病程3~6個月88慢性粒細胞性白血病治療：羥基脲

(hydroxyurea)口服化療，根據(jù)血象調(diào)整劑量，控制WBC在6.0~8.0×109/L

干擾素

(interferon)

皮下或肌肉注射

伊馬替尼

(格列衛(wèi),Glivec）酪氨酸激酶抑制劑(inhibitoroftyrosinekinase)89DetailfromNowellandHungerford'spaperin1960identifyingthePhiladelphiachromosome.THESTORYOFCHRONICMYELOIDLEUKAEMIACytogeneticAbnormalityofCML:

ThePhiladelphi