益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進(jìn)展

關(guān)于益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進(jìn)展第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)容第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三呼吸道感染是兒科最常見的疾病兒科門診患兒年齡構(gòu)成比(N=86277)呼吸感染占兒科門診疾病的比例(N=86277)百分率（%）中國實(shí)用醫(yī)刊.2014;41(14):56-7.第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三兒童使用抗菌藥物面臨嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)耳毒性危害肝腎等臟器危害益生菌群破壞抗生素濫用引起各種不良反應(yīng)（神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)損害等）細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生藥學(xué)與臨床研究.2010;18(3):307-9.第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三人體菌群或共生菌群正常微生物群(normalmicroflora）共生細(xì)菌群（commensalbacteria）共生微生物群（commensalmicrobiota）微生物群或菌群（microbiota）數(shù)量：為1014，是人體細(xì)胞10倍,重量約1271克，相當(dāng)于肝臟的體積種類：1000余種，分屬7個(gè)菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門、酸桿菌門和疣微菌門微生態(tài)學(xué)：研究宿主與其正常微生物群相互關(guān)系第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三人是與共生微生物構(gòu)成的“超級生物體”NatRevMicrobiol.2013;11(9):639-47.人類健康受宿主、微生物群與環(huán)境的影響第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三人體菌群和微生物組研究成為國際熱點(diǎn)微生物組2010年被《Nature》雜志預(yù)測為未來十年科學(xué)的走向之一微生物組學(xué)與疾病—列入《Nature》2013年“新年新科學(xué)”論文發(fā)表數(shù)量迅速增加

人類是一個(gè)超級生物體(superorganism),由細(xì)菌和人體自身共同組成對認(rèn)識人類健康與疾病、疾病的臨床診斷和治療有深遠(yuǎn)的意義第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三上呼吸道菌群的建立及其演變胎兒的呼吸道是無菌的至出生28天(1月齡)時(shí)，咽部定植細(xì)菌形成以甲型溶血或α溶血性鏈球菌為主要優(yōu)勢菌群（約占73%）、奈瑟菌為亞優(yōu)勢菌群（約占30%），包括由棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、白色念珠菌、厭氧鏈球菌群和梭桿菌屬組成的鼻咽部菌群，此時(shí)的這些菌群的組成已基本達(dá)到正常成人水平鼻咽部的優(yōu)勢菌群對維持上呼吸道的菌群穩(wěn)定起主要的作用，如甲型溶血性鏈球菌（S.viridans）能夠抑制肺炎鏈球菌（S.pneamoniae）和化膿性鏈球菌（S.pyogenic）的過度生長，化膿性鏈球菌（A組β溶血性）能夠抑制金黃色葡萄球菌的過度生長，乳糖奈瑟球菌能夠抑制腦膜炎奈瑟球菌的侵入和過度繁殖等第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三正常人下呼吸道有細(xì)菌定植既往認(rèn)為聲門以下的氣管、支氣管樹（下呼吸道）是沒有細(xì)菌定植的支氣管鏡檢查獲取下呼吸道標(biāo)本，如支氣管肺泡灌冼液（BALF）技術(shù)的普及和不依賴細(xì)菌培養(yǎng)的16SrRNA細(xì)菌基因測序技術(shù)的應(yīng)用在正常健康人的下呼吸道也有細(xì)菌定植，研究表明整個(gè)呼吸道菌群存在高度的同源性，下呼吸道菌群僅僅是上呼吸道菌群的一種延續(xù)在生物量上有所不同，從上呼吸道到下呼吸道，菌群數(shù)量逐漸減少第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道微生物在人體發(fā)揮多種重要功能腸道微生物的關(guān)鍵功能膳食成分代謝膽固醇代謝膽汁酸腸肝循環(huán)維生素合成免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸蠕動AmJGastroenterolSuppl.2012;1:41-6第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互作用免疫系統(tǒng)和腸道微生物的相關(guān)作用SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道菌群失調(diào)影響全身免疫反應(yīng)SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.胃腸道菌群對機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)控影響的模型第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三呼吸道病原體可進(jìn)入消化道大量研究表明，沉積在小鼠鼻腔的液體、顆粒、甚至微生物，很短時(shí)間后也能在消化道發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，少至2·5μl的鼻腔接種物就能隨后在消化道檢出。因此，消化道最終會暴露于呼吸系統(tǒng)的任何病原體或抗原。這也表明，消化道黏膜免疫系統(tǒng)可以作為來自環(huán)境的抗原和微生物的一個(gè)主要傳感器。SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道菌群對呼吸道免疫產(chǎn)生影響腸-肺軸的概念圖SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道菌群對呼吸道的病毒感染有重要作用腸道微生物對呼吸道病毒（如流感）感染的調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用1,2。對感染小鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，腸道微生物能直接影響病毒特異性CD4和CD8T細(xì)胞亞群1,2。腸道菌群提供了微生物信號或決定因素，這對免疫啟動和形成病毒性肺炎反應(yīng)至關(guān)重要1,3。美國科學(xué)院院刊影響因子：9.674自然免疫學(xué)影響因子：20.004SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.IchinoheT,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2011;108(13):5354-9.IchinoheT,etal.NatImmunol.2010;11(5):404-10.第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸道菌群對呼吸道的細(xì)菌感染有重要作用腸道微生物對呼吸道細(xì)菌感染的調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用1,2。腸道菌群缺乏與激活的IL-10介導(dǎo)的炎癥低反應(yīng)狀態(tài)相伴隨。在無菌小鼠，IL-10抑制炎癥介質(zhì)的生產(chǎn)和中性粒細(xì)胞的募集，有利于病菌（如肺炎克雷伯菌）生長和傳播2。LPS（細(xì)菌脂多糖）預(yù)處理的無菌小鼠能發(fā)生有效的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)菌清除和提高感染時(shí)的生存率2。共生微生物通過促進(jìn)對肺部病原體的正常炎癥反應(yīng)，維持宿主對感染性病原體的防御能力1。免疫學(xué)雜志影響因子：4.922SamuelsonDR,etal.FrontMicrobiol.2015Oct7;6:1085.FagundesCT,etal.JImmunol.2012;188(3):1411-20.第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)容第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三微生態(tài)制劑——全新的管理策略微生態(tài)制劑（microecologicalpreparation）又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。中國實(shí)用兒科雜志.2011;26(1):20-3.第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三抓住兒童的菌群調(diào)節(jié)關(guān)鍵期人生的前3年是針對菌群調(diào)節(jié)以改善兒童生長發(fā)育和促進(jìn)健康，給予飲食干預(yù)的最關(guān)鍵時(shí)期。RodríguezJM,etal.MicrobEcolHealthDis.2015Feb2;26:26050.第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌作用機(jī)制--黏膜免疫系統(tǒng)骨髓腸粘膜相關(guān)淋巴組織GALT胸腺中樞淋巴器官淋巴結(jié)和脾粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)泌尿生殖道粘膜相關(guān)淋巴組織支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織BALT鼻粘膜相關(guān)淋巴組織NALT第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌抗呼吸道病毒的作用機(jī)制益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用機(jī)制示意圖EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;33(8):1289-302.第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌預(yù)防呼吸道細(xì)菌感染的作用機(jī)制LicciardiPV,etal.PLoSPathog.2012;8(6):e1002652.益生菌預(yù)防肺炎球菌感染的生物學(xué)效應(yīng)模式第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌預(yù)防兒童上呼吸道感染有多項(xiàng)研究BMCInfectDis.2014Apr10;14:194.第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Cochrane綜述：

益生菌預(yù)防急性上呼吸道感染篩選標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)、對照試驗(yàn)(RCTs)，比較益生菌和安慰劑預(yù)防急性URTIs的療效和安全性入選試驗(yàn)：有效記錄737個(gè)，最后確定了12項(xiàng)研究（n=3720）進(jìn)行薈萃分析主要結(jié)果/結(jié)論：在降低受試者急性URTI發(fā)生次數(shù)，一次急性URTI的平均持續(xù)時(shí)間，使用抗生素和感冒相關(guān)缺課方面，益生菌優(yōu)于安慰劑說明益生菌預(yù)防急性URTI可能比安慰劑更有效益生菌的副作用輕微，最常見的是胃腸道癥狀CochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌顯著降低兒童急性URTI發(fā)生次數(shù)ITTanalysis:probioticsversusplacebo–ThenumberofparticipantswhoexperiencedURTIepisodes:atleast1eventCochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌顯著減少使用抗生素的人數(shù)ITTanalysis:probioticsversusplacebo–ThenumberofparticipantswhousedantibioticsCochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌用于兒童，

副作用發(fā)生次數(shù)與安慰劑相當(dāng)CochraneDatabaseSystRev.2015Feb3;2:CD006895.ITTanalysis:probioticsversusplacebo–Thenumberofsideeffects第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)容第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三可用于嬰幼兒的菌種名單

（byDec.2014）菌種名稱拉丁學(xué)名菌株號嗜酸乳桿菌1LactobacillusacidophilusNCFM動物雙歧桿菌BifidobacteriumanimalisBb-12乳雙歧桿菌Bifidobacterium

lactisHN019Bi-07鼠李糖乳桿菌LactobacillusrhamnosusLGGHN001羅伊氏乳桿菌LactobacillusreuteriDSM179381.僅限用于1歲以上幼兒的食品中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會批準(zhǔn)第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三益生菌分級第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三施保利通復(fù)合益生菌粉固體飲料LGG+BB12雙益生菌組合低聚半乳糖+低聚果糖雙益生元組合菌株100%丹麥（科漢森）原裝進(jìn)口第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三LGG+Bb-12增加彼此在腸道黏膜的黏附能力腸道感染的第一步是病原菌黏附于黏膜表面，腸道菌群失調(diào)。益生菌黏附于黏膜的能力也非常重要，LGG+Bb-12聯(lián)用能增加彼此在大腸黏膜的黏附能力。LGG+Bb-12聯(lián)用可降低致病菌對所有腸道黏膜的黏附（P<0.05，主要體現(xiàn)在占位機(jī)制上）。這種益生菌聯(lián)合對平衡疾病相關(guān)的腸道菌群失調(diào)十分有用。CurrMicrobiol.2007;55(3):260-5.第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三薈萃分析：LGG預(yù)防兒童呼吸道感染納入標(biāo)準(zhǔn)：研究補(bǔ)充LGG預(yù)防兒童呼吸道感染（研究者定義）效果的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)0-18歲來自社區(qū)的兒童干預(yù)手段為LGG或LGG加其他益生菌，以任何劑型或劑量，對照組為安慰劑或沒有干預(yù)最終有4項(xiàng)RCTs，包括1805名患兒滿足納入標(biāo)準(zhǔn)IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三LGG顯著降低兒童急性中耳炎風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)組對照組風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI急性中耳炎Hatakka2001792521012610.81[0.64,1.03]Hojsak20108139131420.63[0.27,1.47]Kukkonen200870468894710.79[0.59,1.05]Rautava200973220400.44[0.21,0.90]合計(jì)(95%CI)8919140.76[0.64,0.91]事件總數(shù)164223異質(zhì)性Chi2=2.77,df=3(P=0.43);I2=0%整體效果檢驗(yàn)Z=3.06(P=0.002)12510LGG更優(yōu)IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三LGG顯著減少兒童抗生素治療試驗(yàn)組對照組風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI抗生素治療Hatakka20011192521442610.86[0.72,1.01]Hojsak201023139341420.69[0.43,1.11]Kukkonen20081084681324710.82[0.66,1.03]Rautava2009103224400.52[0.29,0.92]合計(jì)(95%CI)8919140.80[0.71,0.91]事件總數(shù)260334異質(zhì)性Chi2=3.16,df=3(P=0.37);I2=5%整體效果檢驗(yàn)Z=3.31(P=0.0009)12510LGG更優(yōu)IndianPediatr.2013Apr;50(4):377-81.第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Bb-12顯著預(yù)防嬰幼兒呼吸道感染出生后8個(gè)月發(fā)生呼吸道感染百分率（%）**P=0.014益生菌預(yù)防嬰幼兒呼吸道感染的療效BrJNutr.2011;105(3):409-16.隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，69名1個(gè)月的新生兒隨機(jī)分組，通過緩釋奶嘴服用Bb-12益生菌片（1×1010CFU/日）+木糖醇片或單獨(dú)服用木糖醇片，至出生第8個(gè)月。第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Bb-12顯著降低嬰幼兒呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)PediatrRes.2016Jan;79(1-1):65-9.2歲前自發(fā)報(bào)告的呼吸道感染患病率呼吸道感染患病率（%）**P=0.033隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，109名1個(gè)月的新生兒通過緩釋奶嘴或湯匙服用Bb-12益生菌片（日2次，1×1010CFU/日）或安慰劑，直至2歲。第三十七頁，共