(三)細(xì)菌耐藥性對(duì)臨床處方抗菌藥物影響(艾彪)

抗感染藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s

大量抗生素用于臨床。第一頁(yè)，共55頁(yè)。抗生素時(shí)代感染仍是

人類(lèi)健康的重要威脅IIIIIIII第二頁(yè)，共55頁(yè)。新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病新病原體不斷出現(xiàn)-HIV/AIDS、Hantavirus 新型克－雅?。ǒ偱２。?、環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病老病卷土重來(lái)-肺結(jié)核、瘧疾、黃熱病、登革熱免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會(huì)性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈

美國(guó)因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)40億美元!!

第三頁(yè)，共55頁(yè)?？股氐闹袊?guó)式濫用

中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗細(xì)菌藥物住院患者中，抗生素的使用率達(dá)到70%外科患者更是幾乎人人使用，比例高達(dá)97%

“

濫用抗生素將使人類(lèi)回到無(wú)抗生素時(shí)代”

第四頁(yè)，共55頁(yè)。全球關(guān)注的多重耐藥菌

MRSAVRE

產(chǎn)ESBL的腸桿菌科菌CRE(產(chǎn)NDM-1、KPC、IMP、VIM酶)MDRPA(多重耐藥的銅綠假單胞菌)PDRA/MDRAB（泛耐藥/多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌）

多重耐藥的結(jié)核分枝桿菌第五頁(yè)，共55頁(yè)。全球耐藥現(xiàn)狀

細(xì)菌耐藥性已成為日益嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。臨床分離的葡萄球菌中，MRSA的比例較高。1997年日本首先報(bào)道了1例耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌，隨后美國(guó)也報(bào)道了2例。國(guó)內(nèi)目前尚未發(fā)現(xiàn)。2008年，首次在一名瑞典病人感染的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中確認(rèn)了NDM-1酶的存在。

近年來(lái)非發(fā)酵細(xì)菌包括銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等已成為全球醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌。第六頁(yè)，共55頁(yè)?？股氐哪退幇l(fā)展，新藥迅速耐藥值得重視抗生素發(fā)展時(shí)間表達(dá)托霉素1甲氧西林1利奈唑胺1青霉素4四環(huán)素5頭孢菌素9氮苯磺胺9氯霉素11氨芐西林12鏈霉素14萬(wàn)古霉素4401020304050臨床使用到出現(xiàn)耐藥的時(shí)間(年)ClatworthyAE,etal.Targetingvirulence:anewparadigmforantimicrobialtherapy.Naturechemicalbiology2007;3(9):541-548.第七頁(yè)，共55頁(yè)。－尋找新的抗感染藥物-新藥越來(lái)越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對(duì)人類(lèi)的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理

-分級(jí)和分線－合理使用抗感染藥物

－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策－減少抗生素選擇性壓力第八頁(yè)，共55頁(yè)?？垢腥舅幬锏呐R床應(yīng)用治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療

：因無(wú)法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用－目標(biāo)治療：確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預(yù)防性應(yīng)用：第九頁(yè)，共55頁(yè)。（一）預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證●無(wú)法避免術(shù)中污染：胃腸道呼吸道女性生殖道●患者具有較多感染高危因素：高齡營(yíng)養(yǎng)不良糖尿病免疫功能低下（如器官移植）●感染后果嚴(yán)重的清潔大手術(shù)：開(kāi)顱手術(shù)心臟及大血管手術(shù)門(mén)靜脈高壓癥手術(shù)●使用人工材料的手術(shù)：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)人工心臟瓣膜置換和人工血管移植術(shù)●術(shù)前已發(fā)生污染的手術(shù)：開(kāi)放性損傷第十頁(yè)，共55頁(yè)。（二）合理選用預(yù)防藥物●應(yīng)選擇相對(duì)廣譜殺菌活性強(qiáng)安全及價(jià)廉的藥物●頭孢菌素被公認(rèn)為最理想的預(yù)防用藥但第四代頭孢菌素一般不用于預(yù)防●由于氨基糖苷類(lèi)藥物的耳腎毒性較強(qiáng)喹諾酮類(lèi)藥物在我國(guó)的耐藥率高兩者均非理想的預(yù)防用藥●對(duì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏者可用克林霉素單藥或與氨曲南聯(lián)用來(lái)替代●在術(shù)后頻發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的病區(qū)或醫(yī)院可選擇性地給予萬(wàn)古霉素第十一頁(yè)，共55頁(yè)。（三）常見(jiàn)手術(shù)的預(yù)防用藥選擇1．可選用第一代頭孢菌素的外科手術(shù)：頸部外科（含甲狀腺）、乳房手術(shù)、腹外疝手術(shù)、周?chē)芡饪剖中g(shù)、一般骨科手術(shù)、剖宮產(chǎn)（結(jié)扎臍帶后給藥）2．可選用第一代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑的外科手術(shù)：經(jīng)口咽部黏膜切口的大手術(shù)3．可選用第一、二代頭孢菌素的外科手術(shù)：胃十二指腸手術(shù)、心臟大血管手術(shù)4．可選用第一、二代頭孢菌素及頭孢曲松的外科手術(shù)：顱腦手術(shù)、胸外科手術(shù)（食管、肺）、應(yīng)用人工置入物的骨科融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)5．可選用第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟的外科手術(shù)：婦科手術(shù)（涉及陰道時(shí)聯(lián)合甲硝唑）6．可選用第二代頭孢菌素或頭孢噻肟（可聯(lián)合甲硝唑）的外科手術(shù)：闌尾手術(shù)7．可選用第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟（可聯(lián)合甲硝唑）的外科手術(shù)：結(jié)、直腸手術(shù)8．可選用頭孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林/三唑巴的外科手術(shù)：肝膽系統(tǒng)手術(shù)第十二頁(yè)，共55頁(yè)。（四）常見(jiàn)手術(shù)的預(yù)防用藥注意事項(xiàng)●圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素的給藥時(shí)機(jī)極為關(guān)鍵，必須在術(shù)前給藥，以保證在污染發(fā)生前，抗生素已在血清及組織中形成有效濃度，但通常不應(yīng)早于術(shù)前1小時(shí)給藥。●青霉素及頭孢菌素類(lèi)在全身麻醉誘導(dǎo)或硬膜外麻醉穿刺時(shí)，即皮膚切開(kāi)前約30分鐘開(kāi)始給藥為佳?！駥?duì)于擇期結(jié)、直腸手術(shù)前腸道準(zhǔn)備的用藥與否尚存爭(zhēng)議。既往常規(guī)做法為患者于術(shù)前連續(xù)3天或以上口服抗生素?，F(xiàn)已明確，患者只需在術(shù)前1天開(kāi)始口服抗生素（如新霉素、慶大霉素等），每2小時(shí)1次，共3～4次，即可在手術(shù)日將腸道細(xì)菌濃度降至最低，有效降低污染程度及感染幾率。用藥數(shù)日并無(wú)裨益，反而易引起腸道菌群紊亂?！癖仨毐ＷC有效抗生素濃度覆蓋手術(shù)全過(guò)程。鑒于最常用的β內(nèi)酰胺類(lèi)（頭孢曲松除外）血清半衰期通常≤1.5～2小時(shí)，若手術(shù)持續(xù)>3小時(shí)，需在術(shù)中追加給藥?！窨股貞?yīng)在30分鐘內(nèi)經(jīng)靜脈滴注，以確保迅速在組織中形成有效濃度。因口服或肌注抗生素的效果受個(gè)體差異影響大，故不宜采用?！駠中g(shù)期預(yù)防用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是外科濫用抗生素中最普遍、最突出的問(wèn)題。大量臨床研究表明，術(shù)后持續(xù)用藥甚至用至拆線也無(wú)法進(jìn)一步降低感染發(fā)生率。有感染高危因素（如糖尿病、高齡）者，可用藥至術(shù)后48小時(shí)；術(shù)前已發(fā)生細(xì)菌污染者（如開(kāi)放傷），可用藥至72小時(shí)。第十三頁(yè)，共55頁(yè)。（五）特別注意預(yù)防用藥并非萬(wàn)能，無(wú)法替代精心的術(shù)前準(zhǔn)備及精湛的手術(shù)技巧。外科醫(yī)師應(yīng)高度重視無(wú)菌操作，盡量避免術(shù)中污染，并盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷及出血，切勿把預(yù)防感染的希望全部寄托于抗生素。第十四頁(yè)，共55頁(yè)。感染部位的病原學(xué)、抗菌譜組織穿透性

－體內(nèi)特殊生理屏障：血腦屏障、血胰屏障、胎盤(pán)屏障等耐藥性

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性/費(fèi)用/效益

經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

第十五頁(yè)，共55頁(yè)。細(xì)菌名稱(chēng)

天然耐藥

陰溝腸桿菌

頭孢西丁

部分假單胞菌

亞胺培南

嗜麥芽窄食單胞菌

亞胺培南

B-內(nèi)酰胺類(lèi)

腸球菌

復(fù)方新諾明

頭孢菌素

克林霉素

銅綠假單胞菌

氨芐西林

阿莫西林

頭孢曲松

頭孢噻肟

復(fù)方新諾明

I、II頭孢菌素

流感嗜血桿菌

阿奇霉素

紅霉素

沙門(mén)氏菌

頭孢呋肟

I代頭孢菌素克雷伯菌

氨芐西林

替考拉寧

氨基糖苷類(lèi)

鮑曼不動(dòng)桿菌

氨芐西林

阿莫西林

I代頭孢菌素

第十六頁(yè)，共55頁(yè)。評(píng)價(jià)耐藥病原體重癥感染≠耐藥菌感染！是否耐藥菌？－依據(jù)宿主相關(guān)因素

-高齡、基礎(chǔ)疾病、近期使用抗菌藥物、住院

-病人來(lái)源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院

-耐藥病原體流行狀況是否重癥?-依據(jù)臨床表現(xiàn)

-氧和、血液動(dòng)力學(xué)、腎功能腸功能

第十七頁(yè)，共55頁(yè)。聯(lián)合治療曾被成功地用于抗結(jié)核治療用于減少耐藥性在HAP和醫(yī)院獲得性血流感染中也缺乏結(jié)論性證據(jù)間接證據(jù)證明聯(lián)合治療可能有用－丹麥學(xué)者對(duì)1981～1995的14年間7938次菌血癥分離的8840菌株進(jìn)行了耐藥性分析－結(jié)果腸桿菌科細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹諾酮類(lèi)耐藥性水平較低(<1%)－該地區(qū)經(jīng)驗(yàn)性治療中青霉素或氨基芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)占94%。－提示聯(lián)合窄譜抗菌藥物長(zhǎng)期使用可能有助于抑制對(duì)廣譜抗菌藥物耐藥,而且能有效治療重癥感染包括菌血癥聯(lián)合用藥－減少耐藥ChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。JMedMicrobiol1999，48：67～71第十八頁(yè)，共55頁(yè)。葡萄球菌屬常規(guī)測(cè)試并報(bào)告的藥物分組

A組：阿齊霉素或克拉霉素或紅霉素、克林霉素、苯唑西林(頭孢西丁),青霉素,SMZB組：達(dá)托霉素,利奈唑胺、泰利霉素,多西環(huán)素,四環(huán)素,萬(wàn)古霉素,利福平C組：氯霉素、環(huán)丙沙星或左氧氟沙星或氧氟沙星、莫西沙星、慶大霉素U組：羅米沙星、諾氟沙星、呋喃妥因、磺胺類(lèi)ClinicalandLaboratoryStandardInstitution，2011，M100-s21

第十九頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)2009：不同醫(yī)院內(nèi)MRSA的發(fā)生率新疆醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院40.3%附屬第一醫(yī)院47.0%甘肅省人民北京醫(yī)院78.3%醫(yī)院54.2%華山醫(yī)院74.1%武漢同濟(jì)醫(yī)院瑞金醫(yī)院62.5%63.2%浙大一附院重醫(yī)一附院49.8%61.9%昆明一附院廣醫(yī)一附院72.9%33.6%汪復(fù)等.2009年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志2010;10(5):325-334.第二十頁(yè)，共55頁(yè)。SENTRY監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（1997-2008）及中國(guó)10所醫(yī)院%resistanceGPRS項(xiàng)目（2005-2009）中MRSA發(fā)生率的趨勢(shì)70199719986019995020002001402002302003200420200510200620070EuropeLatinAmericaUnitedStatesChina20082009Regions第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)SEANIR項(xiàng)目:14所醫(yī)院MRSA的分離率第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。腸球菌屬常規(guī)測(cè)試并報(bào)告的藥物分組

A組：氨芐西林，青霉素B組：達(dá)托霉素，利奈唑胺，萬(wàn)古霉素C組：慶大霉素，鏈霉素U組：環(huán)丙沙星、左氧沙星、諾氟沙星，呋南妥因，四環(huán)素ClinicalandLaboratoryStandardInstitution，2011，M100-s21第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。湖北多重耐藥陽(yáng)性球菌檢出率（%）

MRSCNPNSSPMRSCNMRSAVRE第二十五頁(yè)，共55頁(yè)。同濟(jì)醫(yī)院多重耐藥菌發(fā)生率趨勢(shì)

（革蘭陽(yáng)性球菌）第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。治療MRSA的抗菌藥

老的藥:萬(wàn)古霉素，去甲萬(wàn)古霉素，替考拉寧復(fù)方新諾明新的藥：利奈唑胺、替加環(huán)素（Tigecycline）頭孢吡普（Ceftobiprole）將上市：頭孢洛林（Ceftaroline）治療VRE的抗菌藥物

利奈唑胺替加環(huán)素第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。腸桿菌科細(xì)菌常規(guī)測(cè)試并報(bào)告的藥物分組

A組氨芐西林，頭孢唑林，慶大霉素，妥布霉素B組阿米卡星阿莫西林-棒酸、氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-棒酸，頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢呋辛，頭孢吡肟,頭孢米諾，頭孢美唑、頭孢噻肟或頭孢曲松，環(huán)丙沙星、左氧沙星厄他培南、亞胺培南，美羅培南，帕尼培南，哌拉西林,復(fù)方新諾明C組氨曲南，頭孢他啶，氯霉素,四環(huán)素U組羅米沙星或氧氟沙星，氟哌酸呋喃妥因，磺胺類(lèi)第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。沙門(mén)菌與志賀菌的報(bào)告方法

糞便中分離的沙門(mén)菌與志賀菌–氨芐西林–氟喹諾酮類(lèi)–復(fù)方新諾明

若為腸外分離沙門(mén)–3代頭孢菌素–氯霉素第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。腹部感染SMART監(jiān)測(cè)項(xiàng)目58個(gè)國(guó)家200個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)亞太區(qū):53拉丁美洲:38北美：28中東:25–每年每個(gè)實(shí)驗(yàn)中心收集100株腹腔感染分離的革蘭陰性桿菌–每年收集2萬(wàn)多菌株第三十頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)SMART監(jiān)測(cè)中心

#Hospital#Hospital1北京協(xié)和醫(yī)院12中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2上海瑞金醫(yī)院13中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院143杭州邵逸夫醫(yī)院南京軍區(qū)總院154上海中山醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大附屬第一醫(yī)院165解放軍301醫(yī)院吉林省人民醫(yī)院176武漢同濟(jì)醫(yī)院南昌大學(xué)第二醫(yī)院187重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院海口人民醫(yī)院198中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京友誼醫(yī)院209天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院北京朝陽(yáng)醫(yī)院2110山東省立醫(yī)院浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院11鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院第三十一頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)SMART（2002-2009）監(jiān)測(cè)腹腔感染革蘭陰性桿菌分布病原菌菌株數(shù)%ESBL陽(yáng)性大腸埃希菌88225.849.2%ESBL陰性大腸埃希菌80123.4ESBL陽(yáng)性肺炎克雷菌1935.6ESBL陰性肺炎克雷菌38711.366.1%銅綠假單胞菌2868.4陰溝腸桿菌2005.8鮑曼不動(dòng)桿菌1574.6弗勞地枸櫞酸桿菌772.3ESBL陽(yáng)性奇異變形桿菌90.3ESBL陰性奇異變形桿菌461.3嗜麥芽窄食單胞菌501.5產(chǎn)氣腸桿菌451.3ESBL陽(yáng)性產(chǎn)酸克雷伯菌150.4ESBL陰性產(chǎn)酸克雷伯菌300.9摩根摩根菌421.2其他2025.90%YangQiwenetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)507–512第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)SMART：產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌發(fā)生率不同年代的變遷ESBL陽(yáng)性肺炎克雷伯桿菌/大腸埃希菌YangQiwenetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)507–512第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。%E.coli,ESBL+中國(guó)SMART（2002-2009)產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌住院48h內(nèi)與外發(fā)生率的比較≥48hr

﹤48hr80%

70%

60%

50%40%

30%

20%

10%

0

2002

2003

2004

2005

200620072008

2009

Qiwenyang，yingchunxuetal，internationalJantimicrobAgents，2010,36:507-512第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)SMART(2002-2009)項(xiàng)目腹腔感染腸桿菌科細(xì)菌的敏感性EPM:厄他培南，IPM：亞胺培南，CRO：頭孢曲松，CAZ：頭孢他啶，F(xiàn)EP：頭孢匹肟，F(xiàn)OX：頭孢西丁，SAM：氨芐西林-舒巴坦，TZP：哌拉西林-他唑巴坦，AMK：阿米卡星，CIP：環(huán)丙沙星Yangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)507–512第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。腹腔感染產(chǎn)ESBL的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌不同國(guó)家和地區(qū)之間比較1/1/3426P.-R.Hsuehetal./InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)408–414第三十六頁(yè)，共55頁(yè)。2010年P(guān)UMCH血流感染785株病原菌構(gòu)成比

27第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。感染產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌的患者起始抗

生素治療成功率較低

ESBLs(-)P=0.016100ESBLs(+)百80分比604082%58%200n=54n=31主要研究目標(biāo)是回顧性評(píng)價(jià)感染產(chǎn)ESBL菌的住院患者中感染緩解和衛(wèi)生保健資源使用情況。ESBLs陽(yáng)性組和ESBLs陰性組患者的起始抗生素治療成功率分別為58.1%(18/31)和81.5%(44/54)BijieHu,etal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.26,No.6,2010,1443–1449第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。感染產(chǎn)ESBL的腸桿菌科菌患者住院時(shí)間延長(zhǎng)

住院時(shí)間P<0.001ESBLs(-)25ESBLs(+)20天數(shù)151014.524.550n=54n=31BijieHu,etal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.26,No.6,2010,1443–1449第四十頁(yè)，共55頁(yè)。感染產(chǎn)ESBLs腸桿菌科菌患者治療費(fèi)用增加

25000ESBLs(-)P=0.052ESBLs(+)2000015000

15217.5

21498.410000P=0.00450001869.94320.20n=54n=31n=51n=26總住院費(fèi)用靜脈用抗生素的費(fèi)用BijieHu,etal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.26,No.6,2010,1443–1449第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。湖北地區(qū)產(chǎn)ESBLs菌株檢出率（%）第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。中國(guó)(2004-2008)碳青霉烯耐藥腸桿菌科地域分布ESBL/AmpC+孔通道缺失產(chǎn)IMP4/8菌株產(chǎn)KPC-2菌株第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。湖北地區(qū)腸桿菌科對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥率（%）第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌

黏菌素/多粘菌素敏感MIC≤2μg/mlS替加環(huán)素可能敏感MIC≤2μg/mlS第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。不動(dòng)桿菌屬常規(guī)測(cè)試并報(bào)告的藥物分組

A組：氨芐西林-舒巴坦、頭孢他定、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、美羅培南、亞胺培南、慶大霉素、妥布霉素B組：阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦