痛風藥物治療原則與合理用藥

痛風藥物治療原則與合理用藥北京積水潭醫(yī)院張石革大家好!今天的課件名稱是痛風藥物治療原則與合理用藥我來自北京大學第四臨床醫(yī)學院北京積水潭醫(yī)院。大家知道我們現(xiàn)在有一個新病種叫做代謝綜合癥概念比較新，但是它包括下面的指標，第一是高體重和肥胖當我們體重指數(shù)BMI大于25,第二個指標是高血糖包括我們空腹血糖大于6.1個毫摩爾或者餐后兩小時血糖大于7.8個毫摩爾,或者已明確診斷為二型糖尿病患者，代謝綜合癥的第三個指標是高血壓，也就是收縮和舒張壓大于140/90毫米汞柱，或已確診為高血壓患者。第四個指標是高脂血也就是我們空腹血三酰甘油大于1.7個毫摩爾或者高密度脂蛋白小于0.9個毫摩爾，或者女性空腹高密度脂蛋白小于1.0個毫摩爾，或者血液黏度高于正常的患者，最后一個指標呢就是高尿素，當男性高于0.48毫摩爾，女性高于0.32毫摩爾或者診斷為痛風的患者，所以代謝綜合癥剛才談到是一個新概念它包括五高癥也就是高體重、高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸血癥。痛風我們又稱為帝王病或者酒肉病為什么呢？因為它和酒肉的關系非常密切痛風的原因是體內嘌吟代謝異常所致，它的臨床表現(xiàn)主要有三個方面,第一，是持續(xù)的血尿酸水平升高，第二是過多的尿酸鈉結晶在關節(jié)、滑膜、肌腱、腎和結締組織沉積形成痛風結石，第三是出現(xiàn)發(fā)作性的單關節(jié)和多關節(jié)的紅腫熱痛、功能障礙的急性關節(jié)炎、腎絞痛、血尿和腎功能損傷等，所以痛風的主要表現(xiàn)是三個方面.痛風在歐美和日本的發(fā)生率是非常高的，年齡都在50歲以上,據統(tǒng)計痛風者中50歲以上的比例為63%,在老年痛風中女性的發(fā)病率高于男性，女性60歲前的發(fā)病率僅為7%,但是60歲以后升高到60%。痛風近年在我們國家的發(fā)病率也是呈逐年上升的趨勢，從1980年的發(fā)病率1.4%到1998年的10%到最近的13%,所以大家看痛風的發(fā)病率逐年增加.原因呢就是由于我們飲食結構的改變。下面講第一個問題就是尿酸從何處而來？大家知道尿酸是由人體中嘌吟合成的，體內的嘌吟來源途徑有三個，第一個是合成途徑，自然界以嘌吟堿的形式存在，它含于DNA和RNA中，他們所含的嘌吟堿主要是腺嘌吟和鳥嘌吟，他們氧化以后形成次黃嘌吟和黃嘌吟，再經過酶的氧化進一步合成尿酸。第二個途徑是回收途徑，也就是腺甘酸所分解的嘌吟可以經過腎臟重新被人體回收和利用，第三個就是我們人所共知的飲食途徑，我們人類所含的攝食中食入含有高嘌的食物比如說動物的內臟、海鮮、魚卵、啤酒、白酒所以人類的嘌吟來源有三個途徑。這張圖是尿酸的合成途徑也是剛才復習剛才我們的鳥嘌吟、腺嘌吟經過酶合成黃嘌吟、次黃嘌吟再進一步酶的氧化形成尿酸。第二個呢我們談一下有關尿酸的性質,大家知道尿酸在體內是沒有任何的生理、藥理功能的它是一種白色結晶無臭無味不溶于冷水，乙醇、乙醚但是它溶于堿性溶液中溶于碳酸氫鈉、氫氧化鈉和醋酸的溶液中，所以這一點特性對我們治療上有幫助，就是我們對高尿酸血癥和痛風患者經常要吃一點堿性的食物和堿，在正常情況下人體內不斷地合成尿酸每天維持這個相對的平衡。體內總量大約是1200毫克.日總流通量也是大約每天1200毫克每日周轉量大約是600到900毫克，每日新生的尿酸大約是750毫克，每天排出量由腸道分解100到365毫克，尿液排泄500到1005毫克，所以人體正常情況下尿酸的生成和排泄是保持一個相對平衡的，但是人體的相對平衡失去控制，尿酸合成過多或排出過少就會導致尿酸的平衡代謝失調，會導致體內大量的蓄積尿酸，產生高尿血酸甚至痛風。同時尿酸的性質還和三個因素有關,第一和溫度，尿酸與溫度形成正比,尿液的溫度越低，尿酸的溶液度越低，所以在冬天排尿的時候尿酸很快就會在尿液變成渾濁但是加溫以后又會清澈，第二個它與濃度呈反比也就是說尿液中的尿酸濃度越高它的溶液度越低第三呢和酸堿度，尿酸和酸度呈反比和堿度呈正比在尿液PH小于5的時候它溶液度非常低易于在體內沉積，但是在體液大于HP值大于6.5的時候，它的溶液度會變高，所以我們希望高尿酸血癥者和痛風患者經常服一點堿，比如說碳酸氫鈉來幫助我們堿化尿液，同時患有高尿酸血癥同時伴有結石者在冬天要注意飽暖，同時大量飲用白開水堿化尿液，保持尿液的酸度在6.5以上,這樣減少尿酸液的結晶。大家知道，剛才談到了在正常的生理情況下，嘌吟的合成和分解處于相對的平衡狀態(tài)，尿酸的生成和排泄也比較恒定，我們正常人的血漿中尿酸的含量大約為120到360微摩爾，也就是2到6個毫克每分升，男性平均為270微摩爾，女性平均為210微摩爾.但是當我們體內核酸大量分解，比如說我們有疾病白血病、腫瘤或者大量食用含有高嘌吟的食物中，我們血中尿酸水平升高當超過480微摩爾，也就是8毫克每分升時尿酸鈉將過飽和而形成結晶體沉積于關節(jié)、軟組織、軟骨和腎等部位而導致關節(jié)炎，導致結石和腎疾患則成為痛風。這張圖片就是大家看在痛風結是在指關節(jié)所形成的白色結晶產生紅腫熱痛，并且容易發(fā)生感染.這張是手部的痛風結石大家看指骨腫脹、痛風形成結石，露出的白色的尿酸呢呈黃白色。這是耳部,耳廓等部位所形成的痛風結石。第三呢我們談一下高尿酸血癥和痛風的區(qū)別,這兩個疾病是有區(qū)別的,我們所謂的高尿酸血癥是指在37度人體血清的尿酸含量男性超過416微摩爾,女性超過360微摩爾,上述濃度是尿酸在血液的飽和濃度當超過這個飽和濃度的時候尿酸就可沉積在相應的組織中造成痛風結石，也形成痛風組織學的改變，所以沒有癥狀的高尿酸血癥不等于痛風，但是痛風的發(fā)病的先決條件是先有高尿酸血癥，大約有5%到12%的高尿酸血癥患者最終會發(fā)展為痛風.痛風的高危因素包括很多，包括飲食習慣比如說酗酒、攝食高嘌吟的飲食、還有遺傳、基因因素和肥胖家族史，同時呢第三個呢是代謝疾病基礎包括高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病、肥胖，第四個重要原因呢就是部分藥品可以誘發(fā)高尿酸血癥和痛風，比如說我們睡嗪類利尿劑，它可以增加近曲小管對尿酸的再吸收,減少腎小管對尿酸的分泌，還有其他的藥品，比如說像維生素B1、胰島素、青霉素、環(huán)抱素阿司匹林等等，第五個原因就是創(chuàng)傷和手術，這些呢都是導致痛風的高危因素。剛才談到了很多藥品可以導致血尿酸水平升高，大家要引起警惕包括幾類藥，第一類是非載體抗炎藥比如說我們使用的阿司匹林、貝諾酯都可以引起血尿酸水平的升高，第二個部分利尿劑包括氫氯睡嗪、甲氯睡嗪、貝美睡嗪、芐睡嗪，它可以增加近曲小管對尿酸的再吸收,減少腎小管對尿酸的分泌,可導致高尿酸血癥。第三個就是部分抗高血壓,包括利血平、噴布洛爾、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪也可以引起血尿酸水平升高，第四個就是我們常用的胰島素.第五個就是我們使用的部分免疫抑制劑，包括環(huán)抱素、巰嘌吟、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司等等。大家還要注意。第六部分就是有些部分的抗生素，包括我們的青霉素、洛美沙星、莫西沙星、抗結核的吡嗪酰胺、乙胺丁醇也可減少尿酸的分泌而引起高尿酸血癥，其他像維生素B1、維生素C,奧美拉唑、硝酸甘油這些藥也可以引起繼發(fā)性的高尿酸血癥和痛風,所以我們在用藥中特別是對高尿酸血癥和痛風的患者。在用剛才談到這些藥的時候要謹慎盡量少用和不用。這張表是談到了血尿酸水平升高所導致的危害。第一它可以沉積于關節(jié)導致關節(jié)變形和痛風型關節(jié)炎，出現(xiàn)紅腫、熱、痛。第二個血尿酸水平過高可以沉積在腎臟它可以導致痛風性腎病、尿酸結石甚至導致尿毒癥，血尿酸還可以刺激血管壁導致動脈發(fā)生粥樣硬化，加重冠心病、高血壓和血栓疾病，同時刺激血管壁誘發(fā)和加重糖尿病，所以血尿酸水平升高是一個基礎等位病，它可以導致很多嚴重的代謝和心臟疾病。動物實驗對大鼠通過誘導劑使血尿酸水平在7周內升高1.6個毫克每分升，發(fā)現(xiàn)血壓平均可增加2。2個毫米汞柱，但是如果同時給予排酸藥動物的血尿酸水平又趨于正常，血壓又不再升高。國外對3000多例健康者隨訪4年，結果發(fā)現(xiàn)尿酸是高血壓發(fā)病和長期血壓變化的獨立因素，中美兩國心血管流通病學的合作研究也證實，我國正常血壓的中年人1480人隨訪4年發(fā)現(xiàn)男性尿酸水平每增加1.4毫克每分升，高血壓的發(fā)病相對危險就增加了1.4個人,所以證實血尿酸水平和血壓是呈直接的線性關系。下面我們想談一談痛風的主要癥狀，包括五點尿酸鹽在血漿過飽和，他會沉積于在相對的組織和器官中，所以人身的各個組織除了中樞神經系統(tǒng)以外任何組織都會有尿酸液的存在造成痛風結石。第二痛風的發(fā)病非常急就像刮風一樣出現(xiàn)的非?？臁⒅貑我魂P節(jié)并非對稱尤其以第一跖趾關節(jié)最多見。第三個特點呢就是痛風在數(shù)天以內可以自行緩解但是又可以反復發(fā)作，間歇性可以反復發(fā)作逐漸影響多個關節(jié)。第四個大關節(jié)受累時可有關節(jié)積液最終可以造成關節(jié)畸形和行動不便。這張圖片是一個患者在第一跖趾關節(jié)出現(xiàn)了巨大的中風結節(jié)。這張也是雙側跖趾關節(jié)出現(xiàn)的結節(jié)。這是小趾關節(jié)出現(xiàn)的痛風結石。這是手指小指關節(jié)出現(xiàn)的痛風結石。痛風對軟骨的損傷是非常巨大的，它造成關節(jié)軟骨邊緣破損骨質呈鑿蝕樣的缺損，在骨髓內形成痛風結石。這張X光片大家可以看痛風結石對骨的影響是穿透性的鑿蝕樣的損傷.痛風的治療原則它的診斷標準是符合下面12條標準的其中兩項就可以了，比如說痛風關節(jié)炎發(fā)作，在一天內炎癥發(fā)展為高峰第三個就是單關節(jié)發(fā)作，第四就是整個關節(jié)呈紅色，第五個第一跖趾關節(jié)關節(jié)痛苦或腫脹，第六就是單一跖趾關節(jié)發(fā)炎,第七有痛風結石,第八有高尿酸血癥，第十X片顯示非對稱的關節(jié)腫脹，第十一X片骨質囊性變而沒有骨侵蝕，最后一項就是發(fā)作時關節(jié)液生物培養(yǎng)為陰性，所以痛風在診斷時候滿足上述12條的6條就可以診斷為痛風。痛風在治療上首選非藥物治療也就是行為治療，包括三點，第一要限制飲食，要采用低嘌吟飲食，嘌呤限制到每天100至U150毫克以下，保持理想的體重，限制飲食或減輕體重都可以改善痛風的病情。第二條就是多喝水，保持日尿液量在2000到3000毫升，同時在睡前和半夜適當?shù)亩囡嬎驗榘组_水的滲透壓有利于溶解體內的各種有害物質，多飲白開水可以稀釋尿酸、加速尿酸的排泄促使血尿酸和尿尿酸的水平下降。第三就是增加堿性食物包括我們香蕉、西瓜、南瓜、草莓、蘋果、菠菜、蓮藕等，同時給予適當?shù)膲A，包括每天給3毫碳酸氫鈉，這樣堿化尿液保持尿液的PH值在6。5到6。9之間。第四就是要忌酒。因為酒可以導致乳酸和酮體的聚集，抑制尿酸的排泄同時酒還可以促進腺嘌吟、鳥甘酸的轉化使尿酸合成增加，血尿酸水平增高，同時誘發(fā)痛風發(fā)作。研究證實每天飲兩杯以上啤酒大約一升,痛風發(fā)作的危險系數(shù)是增加了2.51倍，白酒增加了1.17倍。所以對痛風和高尿酸血癥的患者禁忌用酒精。同時限制食物中的高嘌吟食物，我們把每一百克所含嘌吟的含量分成四個等級，就是極微級、微量級、高量級、極高量級，所以大家對極高級和高量級的食物包括動物的內臟、肉脯、沙丁魚、酵母、肉精、干貝、魚子、鳳尾魚、野雞、鵝、海鮮、豌豆、雞湯、肉湯一定要控制和限制飲用。第六方面呢大家要知道痛風的分期,痛風分期它是分為三期的，第一期呢我們叫做急性期，在急性期中呢尿酸鹽的結晶它可以趨化白細胞，吞噬以后呢它會釋放炎性因子，比如說細胞壞死因子，同時分泌酶導致細胞壞死釋放出更多的炎性因子，引起關節(jié)軟骨溶解和軟骨的損傷，在急性期它發(fā)作非常快,同時它具有三大特點第一是疼痛非常劇烈，第二有炎癥和細胞壞死,第三呢就是功能會受限，所以在急性期應該盡快的控制炎癥減少細胞壞死同時緩解疼痛。痛風的第二期是間歇期，間歇期是反復發(fā)作的，在沒有治療和治療不徹底的痛風患者可以表現(xiàn)多關節(jié)的受累，尿酸鹽會在關節(jié)的軟骨、滑膜、肌腱等部位沉積而形成痛風結石，在間歇期的臨床表現(xiàn)主要是血尿酸水平非常高，但是沒有明顯的臨床癥狀。在間歇期的治療主要是有效的控制血尿酸濃度，盡快排酸和抑酸防止尿酸鹽沉積、保護腎減少和預防痛風急性發(fā)作的次數(shù)。第三期就是慢性期，慢性期的特點就是血尿水平相應的比較高，慢性應該維持用藥盡快的排酸和抑制酸的合成，降低血尿酸水平，所以痛風的分期是非常重要的所以我們在第七個問題就要談到,我們不同的期不同的選藥,首先談一下急性期，剛才談到了痛風的急性期的主要癥狀第一是有炎癥和細胞浸潤，第二是劇烈疼痛，第三是關節(jié)功能受限，所以我們急性期要盡快的控制關節(jié)炎癥反應，好，我們首先應該選非載體的抗炎藥，鎮(zhèn)痛比如說我們可以選擇對乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛酚等等，同時應該盡快選用秋水仙堿或者腎上腺糖皮質激素，秋水仙堿的劑量呢初始劑量可以0.5個毫克每小時，或者一個毫克每兩小時給一次，以后每小時分別給予0.5毫克，直到癥狀緩解或者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸癥狀停用，最大劑量每天6個毫克,所以大約有75%的患者在用藥第一天會出現(xiàn)效果。但是將近一半的患者會有嚴重的藥品不良反應，表現(xiàn)為皮疹、貧血、抽搐、肌無力，所以秋水仙堿的劑量應該嚴格控制。在痛風的急性期嚴格要禁用抑制尿酸生成藥,特別是別嘌醇，因為抑制尿酸生成藥不僅在急性期沒有抗炎癥的作用,相反它會使血尿酸水平過度的下降，這樣促使人體產生一個反饋作用，促使關節(jié)內的痛風結石表面溶解形成不容易結晶而加重關節(jié)的炎性反應所以在痛風急性期要絕對禁止應用抑酸藥別嘌醇，同時也不要應用阿司匹林，因為剛才談了阿司匹林雖然有鎮(zhèn)痛、消炎作用但是阿司匹林可以引起血尿酸水平增高所以為了鎮(zhèn)痛可以選對乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛酚但是絕對不能選阿司匹林.為什么在痛風急性期要禁用抑酸藥呢？我們說別嘌醇好，它可以抑制尿酸合成，在痛風急性期應用它可以導致血尿酸水平過度下降，會促進人體的反饋作用，溶解痛風結石的痛苦尿酸溶解造成炎癥加重，所以別嘌醇在痛風的急性期最好不用。好，我們提倡痛風別嘌醇在單純痛風長期治療時可以用，同時要監(jiān)測它的腎功能，第二個就是在應用初期,別嘌醇可以發(fā)生尿酸轉移性痛風發(fā)作，所以在初期應用4到8周以內最好配合小劑量的秋水仙堿，避免造成血尿酸水平。在緩解期或間歇期我們應該盡快用排酸藥和抑酸藥，因為剛才談到了痛風的緩解期和間歇期它沒有癥狀，主要是高尿酸血癥，所以我們首選促進尿酸排出藥，比如說苯澳馬隆、丙磺舒、借以排出血尿酸使促使尿酸維持一個正常的合理水平，在炎癥控制以后兩周開始應用抑酸藥別嘌醇，這樣持續(xù)的控制尿酸水平.對于痛風的慢期，慢性痛風期我們可以長期使用抑制尿酸藥同時可以聯(lián)合應用促進尿酸藥,因為慢性期主要臨床表現(xiàn)是血尿酸持續(xù)水平升高，關節(jié)損傷不重沒有炎癥和細胞浸潤，所以應該長期的應用抑制尿酸藥比如說別嘌醇，或促進尿酸藥苯澳馬隆、丙磺舒來促使血尿酸水平下降，緩解疼痛，預防發(fā)作。第八個問題我們同時要注意各種痛風合并癥的選藥第一個就是要注意高尿酸血癥合并高血壓患者的選藥，剛才談到了高尿酸血癥是高血壓的等危癥，所以我們對高尿酸血癥伴有高血壓的患者我們應該選用一箭雙雕的藥品,最好選用洛沙坦每天50毫克,因為洛沙坦兼具降壓和降低血尿酸的作用，而且它的安全性良好，適用具有高血壓且尿酸水平顯著升高的痛風患者或者聯(lián)合治療頑固性的血尿酸增高的痛風患者。臨床研究證實洛沙坦有良好的三個作用，第一個它可以抑制腎近曲血管對尿酸的重吸收，第二，它有升高尿液的酸堿度減少尿路的尿酸結晶，第二個，第三個洛沙坦代謝物它具有降壓活性同時它有尿液和膽汁雙通道代謝，對中度和輕度的腎功能不全者不需要調節(jié)劑量，所以對高尿酸血癥伴有高血壓患者我們首選洛沙坦。第二呢就是對高尿酸血癥伴高脂血癥患者我們同樣可以選一箭雙雕的藥品，比如說非諾貝特每天200毫克，同時聯(lián)合應用阿托伐他汀每天40毫克，特別適合伴有三酰甘油高的痛風患者，或者膽固醇高的痛風患者，也是臨床證實他們有三個作用，第一個就是通過腎臟排路增加嘌吟和尿酸的排泄，第二可以降低血尿酸水平，臨床研究證實服用非諾貝特和阿托伐他汀三周后可以降低血尿酸水平19%，8周后降低23%,第三，這個兩藥，兩個藥品同時具有抗炎癥作用，好，它同時降尿酸的水平時不引起痛風的急性發(fā)作第三個要注意由免疫抑制劑環(huán)抱素所引起的高尿酸血癥,好,我們對由環(huán)抱素或者由抗腫瘤藥所引起的高尿酸血癥病人，可以選擇鈣通道阻滯劑，氨氯地平或左氨氯地平，每天5到10個毫克，特別適用于腎移植后抗排異治療所引起的高尿酸血癥患者。鈣通