肝素類抗凝藥物作用機(jī)制及發(fā)展

關(guān)于肝素類抗凝藥物作用機(jī)制及發(fā)展第一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三普通肝素的發(fā)現(xiàn)2000萬人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年

WilliamHenryHowell.第二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素的制備Combine5,000estines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman第三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素的首次臨床應(yīng)用1938,

Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國--亞伯雷斯克獎fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants第四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點第五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑自身血栓途徑肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用肝素第六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三只有部分肝素分子能與AT結(jié)合

(30-50%)第七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三切碎普通肝素

UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶第八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三不同長度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年、95年）

1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點第十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三低分子肝素的制備方法低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達(dá)特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進(jìn)行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚第十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性第十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素作用機(jī)制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與

AT的結(jié)合位點第十三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點

六糖五糖八糖第十四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475個步驟人工合成戊糖第十五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三人工改建的戊糖序列--磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究第十六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素、磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性第十七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以第十八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合

血小板減少癥

血栓免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活第十九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以第二十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治療劑量，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉濃度

(μg/mL)抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬第二十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以第二十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防VTE骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術(shù)

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第二十三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三Ephesus試驗N=1817Pentathlon2000試驗N=1584Penthifra試驗N=1250Pentamaks試驗N=724總的比值比下降比值比下降百分比磺達(dá)肝癸鈉更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降=57.4%

[可信限：72.3-35.6];磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素在預(yù)防深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40第二十四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三磺達(dá)肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT/PE的發(fā)生

使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p<0.05)觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于LMWH1.1%(p<0.001)和UFH2.2%(p<0.001)ShorrAF,etal.ThrombRes2007;212:17-24.*

與所有其它對照藥物相比p<0.0001大樣本觀察性隊列研究：03-05509家醫(yī)院14萬例n=12,532n=16,109n=97,827n=18,338第二十五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三磺達(dá)肝癸鈉的臨床下循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防VTE骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術(shù)

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第二十六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三R5daysIVUFH(aPTT1.5-2.5)+OAC(INR2-3)

90±7days5days7.5-mgfondaparinux*SC+OAC(INR2-3)PatientswithPE±DVTOpen-label5daysSCenoxaparin(1mg/kgbid)+OAC(INR2-3)RDouble-blindPatientswithDVTPrimaryEfficacyOutcome(3months)FatalPE/unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVTPrincipalSafetyOutcome(initialtreatment)MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed*5mgifbodyweight<50kg10mgifbodyweight>100kgMATISSE系列試驗設(shè)計

第二十七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三主要療效終點

Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSEDVT2FatalPE5(0.5%)5(0.5%)NonfatalPEorDVT38(3.5%)40(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE43(3.9%)45(4.1%)-0.15%

=3.5%0

1.5%

-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSEPE1-1.2%

=3.5%0

0.5%

-3.0%FatalPE16(1.5%)15(1.4%)NonfatalPEorDVT26(2.4%)41(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE42(3.8%)56(5.0%)1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004第二十八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三MATISSEDVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%

3.7%安全性終點MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleedFondaparinuxUFHMATISSEPE1

1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004第二十九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三結(jié)論FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce-dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome第三十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防VTE骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術(shù)

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第三十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉OASIS5研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃隨機(jī)分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴(yán)重出血風(fēng)險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達(dá)肝癸鈉2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達(dá)肝癸鈉2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次-第三十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三死亡/心梗/頑固性缺血：第9天天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉風(fēng)險比1.0195%CI0.90-1.13第三十三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三嚴(yán)重出血：第9天天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比0.5395%CI0.45-0.62

p<<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第三十四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三出血發(fā)生率：第9天結(jié)果依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險比(95%CI)P值隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001嚴(yán)重出血發(fā)生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI嚴(yán)重出血發(fā)生率4(0.41-0.73)<<0.0001輕微出血發(fā)生率5(0.28-0.43)<<0.0001第三十五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三嚴(yán)重出血：第30天天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第三十六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三死亡：第30天天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素第三十七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三6個月時的死亡天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.020.040.06020406080100120140160180風(fēng)險比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第三十八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三死亡或心梗：6個月天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風(fēng)險比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉第三十九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三OASIS5研究顯示

9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無出血526523-3非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血7938-41共計638574-64180天時死亡例數(shù)OASIS5Investigators.NEnglJMed2006第四十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三研究期間接受PCI手術(shù)并發(fā)癥30天事件依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險比(95%CI)Pvalue隨機(jī)分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動脈-各種并發(fā)癥1(0.95-1.30)0.18急性閉塞3(0.86-2.06)0.20血管穿刺處0(0.32-0.50)<<0.0001假性動脈瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血腫5(0.26-0.49)<<0.0001導(dǎo)管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導(dǎo)管血栓第四十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性第四十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三肝素類藥物抗IIa活性差異產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：達(dá)肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依諾肝素3200100：25

Fondparinux：磺達(dá)肝睽鈉1728100：0第四十三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三IIa生成速度或IIa生成總量

可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力

第四十四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三OASIS8Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesign–FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009EstimatedStudyCompletionDate:January2010第四十五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三OASIS-5結(jié)論與依諾肝素相比，第9天時磺達(dá)肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低。磺達(dá)肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素

出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致第四十六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三12,000STEMI患者<癥狀出現(xiàn)12h以內(nèi)入選:ST

2mm胸前導(dǎo)聯(lián)或

1mm肢體導(dǎo)聯(lián)排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.無普通肝素適應(yīng)癥OASIS-6試驗設(shè)計:隨機(jī),雙盲,雙模擬溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無再灌注治療(如來診時間晚)分層有普通肝素適應(yīng)癥隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉2.5mg安慰劑磺達(dá)肝癸鈉2.5mgUFH第四十七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三主要療效終點：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008第四十八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三試驗結(jié)束時死亡/再梗

(3-6個月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029第四十九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三30天嚴(yán)重出血事件第五十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue1.02.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%4.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE危險評分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

第五十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三OASIS6結(jié)論:與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴(yán)重出血有減少的趨勢。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3. 直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5. 死亡率明顯降低。

第五十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三總結(jié)與UFH/LMWH比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。第五十三頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三如何理解戊糖的抗栓機(jī)制第五十四頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIa第五十五頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

凝血機(jī)制的新認(rèn)識XIIa血小板激活第五十六頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

修訂的凝血模式XIIa血小板激活第五十七頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活第五十八頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活第五十九頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓第六十頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XII因子缺乏接觸性血栓自身性血栓第六十一頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三VII因子缺乏自身性血栓接觸性血栓第六十二頁，共八十四頁，編輯于2023年，星期三XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（