周彩存-晚期NSCLC抗血管生成治療策略新進展

晚期NSCLC

抗血管生成治療策略新進展上海肺科醫(yī)院周彩存P-AVS-2016.08-002ValidUntil2018.08聲明本資料僅代表個人觀點，旨在促進學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。主要內(nèi)容一線治療：貝伐珠單抗一線治療證據(jù)穩(wěn)固

——繼EGFR-TKI之后(突變)，東亞人群又一契機(野生)？二線治療：抗血管治療二線治療步上舞臺

——抗血管治療獲益最大化的探索孜孜不倦：老產(chǎn)品、新策略/新產(chǎn)品、新希望主要內(nèi)容一線治療：貝伐珠單抗一線治療證據(jù)穩(wěn)固

——繼EGFR-TKI之后(突變)，東亞人群又一契機(野生)？二線治療：抗血管治療二線治療步上舞臺

——抗血管治療獲益最大化的探索孜孜不倦：老產(chǎn)品、新策略/新產(chǎn)品、新希望ALK：2016年ASCO的焦點*針對經(jīng)IRF評估基線可測量病灶的病人；NR：未達到經(jīng)IRF評估ORR*Alectinib(n=83)克唑替尼(n=90)ORR[95%CI]91.6%[85.6–97.5]78.9%

[70.5–87.3]CR

orPR7671Alectinib(n=83)經(jīng)IRF評估的瀑布圖*CRorPRSD,PDorNE較基線變化%Crizotinib(n=90)較基線變化%Nokihara,etal.ASCO2016抗PD-1/PD-L1單抗：

已經(jīng)獲批的二線適應(yīng)癥和一線治療探索ORR,%聯(lián)合化療雙免疫聯(lián)合50%56%77%33%47%47%43%52%48%71%13%25%47%39%Camidge,etal.WCLC2015;Gettinger,etal.ESMO2014;Gadgeel,etal.ASCO2016;Hellmann,etal.ASCO2016AtezolizumabGP23328Ib期N＝58NivolumabCheckMate012I期N＝56PembrolizumabKEYNOTER-21I/II期N＝74Nivolumab+IpilimumabCheckMate012I期N＝148Atezo

+CBP/PTXAtezo+CBP/nab-PTXAtezo

+CBP/PEMNivo10

+DDP/GEMNivo10

+DDP/PEMNivo10

+CBP/PTXNivo5

+CBP/PTXPembro

+CBP/PTXPembro

+CBP/PTX+BEVPembro

+CBP/PEMNivo1+Ipi1q3wNivo1q2w+Ipi1q6wNivo3q2w+Ipi1q12wNivo3q2w+Ipi1q6wAEs導(dǎo)致治療中斷05%4%20%012%4%13%8%11%13%腫瘤免疫治療占主導(dǎo)地位

同時其他作用機制仍非常重要*BreakdownisbasedonthelungcancerabstractsselectedforinclusionintheGenentechCIplannerandincludesabstractsforcompetitorproductsandotherabstractsofinterestrelatedtotheproductorresearchareaspecified.AVASTINabstractsincludemesotheliomaindication抗新生血管治療仍是研究焦點數(shù)據(jù)來自于

203項肺癌領(lǐng)域關(guān)鍵摘要*:靶向治療領(lǐng)域報道了有深遠影響的研究成果腫瘤免疫治療再次成為熱點議題

BevacizumabAlectinibAtezolizumabErlotinib單純化療達到瓶頸：

ORR20~30%，中位OS8~10個月腫瘤學(xué).同濟大學(xué)出版社2010年1月第一版:P276.JClinOncol2008:3543-3551SchillerE1594VanMeerbeckEORTCScagliottiILCPKellyS9509TAX-326JMDBITT非鱗癌E4599：貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑/紫杉醇

顯著延長PFS、OS及ORRECOG4599HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)

06121824300.20PFS貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇

109876543210 06121824 303642OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇

Sandler,etal.NEnglJMed2006貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇HRP中位PFS(月)6<0.0016個月PFS55%33%1年P(guān)FS15%6%中位OS(月)12.310.30.790.003ORR35%15%BEYOND：貝伐珠單抗在中國人群療效的驗證安慰劑單藥中國IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細胞學(xué)證實為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個周期R進展*安慰劑d1+紫杉醇/卡鉑3周方案,n=1381:1進展貝伐珠單抗單藥主要終點：PFS：證實在中國人群中的療效與E4599研究療效一致(HR臨界

≤0.83)次要終點：OS，ORR，疾病緩解時間，安全性，血漿生物標志物(VEGF-A，VEGFR-2)ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.主要基線特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)ECOGPS,n(%)034(25)27(20)1104(75)111(80)組織學(xué),n(%)

腺癌137(99)136(98)疾病分期,n(%)

復(fù)發(fā)

4(3)3(2)IIIB8(6)9(7)IV126(91)125(91)

未知0(0.0)1(1)EGFR突變狀態(tài)*,n(%)8566EGFR突變陽性,n(%)23(27)17(26)EGFR野生型,n(%)62(73)50(74)研究設(shè)計*進展揭盲后,僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準的二、三線治療BEYOND：

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長PFS及OSPFS(主要終點)中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時間(月)9.2月

6.5月進展風(fēng)險60%2.7時間

(月)1.00.2061218243036總生存貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)中位

OS24.3月vs6.5月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險32%24.3月17.7月6.6數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.研究終點Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位緩解持續(xù)時間,月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)晚期非鱗NSCLC治療推薦AdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines(version3.2017)*ForPS3–4,bestsupportivecareonly;§ForPS2,chemotherapy#Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine

?Ifeligibleforbevacizumab

GEM

=gemcitabine;PEM

=pemetrexed維持治療bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同藥PEM換藥1線治療含鉑雙藥*§#化療+Bevacizumab?2線治療化療：DOC/PEM/GEM/免疫檢驗點抑制劑:Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab化療＋抗血管治療：化療＋ramucirumabE4599：2001.7~2004.4BEYODND：2011.5~2012.5不同研究的OS差異，僅僅是年代的原因？1.00.20 0

6

1218

24

30

36

42OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3貝伐珠單抗+CPCP 6.62.721.7Sandler,etal.NEnglJMed2006;ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204

時間

(月)1.00.2061218243036OS貝伐珠單抗+CP安慰劑+CPHR0.68(0.50–0.93)p=0.015424.3月17.7月貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療顯著改善PFS

PFS/OS亞裔數(shù)據(jù)更突出西方數(shù)據(jù)亞洲數(shù)據(jù)亞洲數(shù)據(jù)西方數(shù)據(jù)PFS/TTP(月)OS(月)13.4NEnglJMed2006;AnnOncol2010;LancetOncol2010;Lynch,etal.JThoracOncol2014;AsiaPacJClinOncol2011;7:4–12;ClinTranslOncol2014;16(5):463-8;LungCancer,2012,76:362–367;JClinOncol.2015;33(19):2197-204SAiL(China)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療顯著提高ORR

亞裔更突出CP(n=392)60504030201001535Bev15mg/kg

+CP(n=381)p<0.001+133%CG

(n=324)383522Bev15mg/kg

+CG(n=332)Bev7.5mg/kg

+CG(n=323)p=0.0002p<0.0001+59%+73%ORR(%)CP(n=138)26SAiL(Asian)E4599AVAiLBEYONDNEnglJMed2006;AnnOncol2010;LancetOncol2010;Lynch,etal.JThoracOncol2014;AsiaPacJClinOncol2011;7:4–12;ClinTranslOncol2014;16(5):463-8;LungCancer,2012,76:362–367;JClinOncol.2015;33(19):2197-204貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療顯著提高ORR

亞裔更突出CP(n=392)60504030201001535Bev15mg/kg

+CP(n=381)p<0.001+133%CG

(n=324)383522Bev15mg/kg

+CG(n=332)Bev7.5mg/kg

+CG(n=323)p=0.0002p<0.0001+59%+73%ORR(%)CP(n=138)2654Bev15mg/kg

+CP(n=138)p<0.001+107%Bev15mg/kg

+CP(n=2212)68.8Bev15mg/kg

+CP(n=305)57.7SAiL(Asian)E4599AVAiLBEYONDNEnglJMed2006;AnnOncol2010;LancetOncol2010;Lynch,etal.JThoracOncol2014;AsiaPacJClinOncol2011;7:4–12;ClinTranslOncol2014;16(5):463-8;LungCancer,2012,76:362–367;JClinOncol.2015;33(19):2197-204SAiL(China)貝伐珠單抗聯(lián)合化療的優(yōu)勢

疾病控制率高貝伐珠單抗+化療化療A+CT>CTNEnglJMed2006;AnnOncol2010;LancetOncol2010;Lynch,etal.JThoracOncol2014;AsiaPacJClinOncol2011;7:4–12;ClinTranslOncol2014;16(5):463-8;LungCancer,2012,76:362–367;JClinOncol.2015;33(19):2197-204A+化療：更多患者可接受維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇66%E4599貝伐珠單抗+含鉑兩藥66%ATLAS貝伐珠單抗+順鉑/培美曲塞67%AVAPERL貝伐珠單抗+順鉑/吉西他濱64%AVAiL貝伐珠單抗+卡鉑/培美曲塞66%POINTBREAK貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇67%POINTBREAK卡鉑/紫杉醇52%E4599對照組吉西他濱/卡鉑53%多西他賽維持培美曲塞/順鉑57%PARAMOUNT順鉑/吉西他濱59%AVAiL對照組吉西他濱/卡鉑49%吉西他濱維持含鉑兩藥46%SATURN64-77%49-59%貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇77.5%BEYOND卡鉑/紫杉醇56.5%BEYOND接受第五周期一線治療或首周期維持治療患者的比例1.Roche,dataonfile;2.Johnson,etal.JClinOncol2013;3.Reck,etal.AnnOncol2010;4.Barlesi,etal.JClinOncol20135.Patel,etal.JClinOncol2013;6.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;7.Belani,etal.ASCO2010;8.Fidias,etal.JClinOncol20099.Paz-Ares,etal.LancetOncol2012；10..JClinOncol2015;33:2197-2204誘導(dǎo)化療后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療

延長PFS/TTP及OSE4599E4599ARIESARIESSAiLSAiLPFS/TTP(月)OS(月)從誘導(dǎo)化療開始計算生存時間JThoracOncol.2012;7:1707–1712;TargOncol(2015)10:509–516;ESMO2010428PPARAMOUNT：培美曲塞誘導(dǎo)+維持治療讓晚期非鱗NSCLC中位OS達16.9個月自誘導(dǎo)治療起的中位OS：培美曲塞vs.安慰劑＝16.9vs.14.0月，P=0·0191LuisG.Paz-Ares,etal.JClinOncol2013BEYOND模式相比PARAMOUNT模式：PFS/OS更長17.7培美維持培美/順鉑16.9

HR=0.7814.0安維汀維持安維汀

+

卡鉑/紫杉醇24.3

HR=0.686.56.9

HR=0.625.59.2

HR=0.46x4xΔOS7.4月1.Barlesi,etal.JClinOncol2013;2.ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.ΔPFS2.3月PARAMOUNTBEYOND6x卡鉑/紫杉醇轉(zhuǎn)移性NSCLC非鱗癌（中心病理）EGFR突變經(jīng)中心實驗室確認分組AEGFR突變型（N=20）分組BEGFR野生型(N=129)厄洛替尼+貝伐珠單抗直至疾病進展4周期誘導(dǎo)：BEV+PEM/CIS維持：BEV+PEM4周期誘導(dǎo)：PEM/CIS維持：PEMPDN=20N=77N=52隊列2隊列1主要終點：分組B隊列1的6個月PFS率；次要終點：PFS、OS、ORR及轉(zhuǎn)化性研究SAKK研究野生人群結(jié)果:

A+培美曲塞+鉑類>培美曲塞+鉑類GautschiO,etal.2016

ELCCORRP=0.05P=0.04GautschiO,etal.2016

ELCCA+紫杉vsA+培美，ORR、PFS、OS均無顯著差異匯總分析：

A+紫杉醇+鉑類vs.A+培美曲塞+鉑類，療效相當(dāng)JThoracOncol.2015;10:1142–1147EGFR-TKI——亞裔的第一次機遇EGFR10-15%含鉑兩藥化療吉非替尼阿法替尼厄洛替尼MitsudomiT,etal.Nat.Rev.Clin.Oncol2013;SLi*,etal.BJC,2014.JThoracOncol.2014;9:154–162;1.NEnglJMed2009;361;2.JClinOncol2012:1122-1128;3.NEnglJMed2010;362:2380-8;4.LancetOncol2010;11:121–28;5.JClinOncol.2013;31(27):3327-34;6.LancetOncol2014;15:213–22;7.LancetOncol2012;13:239–46;8.LancetOncol.2011;12(8):735-42;9.AnnOncol.2015Jun23貝伐珠單抗治療EGFR野生型晚期NSCLC

中國一線數(shù)據(jù)匯總晚期EGFR野生型非鱗癌一線治療OS1.00.20.00 5 10 15 20 25 30 35總生存時間/月Bev+CP:EGFR野生型

(n=62)PI+CP:EGFR野生型

(n=50)HR0.57死亡風(fēng)險43%20.3月13.8月6.5抗血管生成治療——繼EGFR-TKI后，東亞人群又一契機？BEYOND研究EGFR野生型亞組OS主要內(nèi)容一線治療：貝伐珠單抗一線治療證據(jù)穩(wěn)固

——繼EGFR-TKI之后(突變)，東亞人群又一契機(野生)？二線治療：抗血管治療二線治療步上舞臺

——抗血管治療獲益最大化的探索孜孜不倦：老產(chǎn)品、新策略/新產(chǎn)品、新希望ULTIMATE：

貝伐珠單抗二線研究AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.晚期NSq-NSCLC分層因素中心PS(0-1VS.2)既往治療線(1vs.2)既往貝伐珠單抗暴露(是vs.否)多西他賽75mg/m2，q3w紫杉醇90mg/m2d1,d8,d15貝伐珠單抗10mg/kgd1,d15，q4wR2:1PDPD主要終點：研究者評估的PFS，每8周評估一次0510152025PFS00.81wPB中位PFS:5.4個月

N=55DOC中位PFS:3.9個月

N=111HR=0.62[0.44-0.87]P=0.006051015202530OS00.81wPB中位OS:9.9個月

N=55DOC中位OS:11.4個月

N=111HR=1.18[0.81-1.72]P=0.40DOCN=55wPBN=109P值ORR.%5.522.50.006DCR,%58.272PD,%34.518.9未完成/未評估,%7.39.0中位隨訪22.7個月ULTIMATE：終止研究后治療55例接受多西他賽治療患者中：21例患者（38.2%）進展后交叉至紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組13例患者（23.7%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療109例接受紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中：9例患者（8.3%）進展后交叉至多西他賽組57例患者（52.3%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療1.7[1.1-2.2]1.9[1.1-2.2]1.9[1.7-2.6]4.9[3.1-6.2]中位PFS2，月[95%CI]AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.當(dāng)BEYOND遇上ULTIMATE：貝伐珠單抗一線獲益更大0510152025PFS00.81wPB中位PFS:5.4個月

N=55DOC中位PFS:3.9個月

N=111HR=0.62[0.44-0.87]P=0.006051015202530OS00.81wPB中位OS:9.9個月

N=55DOC中位OS:11.4個月

N=111HR=1.18[0.81-1.72]P=0.40PFS(主要終點)中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時間(月)9.2月

6.5月進展風(fēng)險60%2.7時間

(月)1.00.2061218243036總生存貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)中位

OS24.3月vs6.5月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險32%24.3月17.7月6.6BEYONDULTIMATE晚期非鱗NSCLC治療推薦AdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines(version3.2017)*ForPS3–4,bestsupportivecareonly;§ForPS2,chemotherapy#Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine

?Ifeligibleforbevacizumab

GEM

=gemcitabine;PEM

=pemetrexed維持治療bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同藥PEM換藥1線治療含鉑雙藥*§#化療+Bevacizumab?2線治療化療：DOC/PEM/GEM/免疫檢驗點抑制劑:Nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab化療＋抗血管治療：化療＋ramucirumabAdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines(version3.2017)*ForPS3–4,bestsupportivecareonly;§ForPS2,chemotherapy#Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine

?Ifeligibleforbevacizumab

GEM

=gemcitabine;PEM

=pemetrexed維持治療bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同藥PEM換藥1線治療含鉑雙藥*§#化療+Bevacizumab?2線治療化療：DOC/PEM/GEM/晚期非鱗NSCLC治療推薦-中國可及治療選擇主要內(nèi)容一線治療：貝伐珠單抗一線治療證據(jù)穩(wěn)固

——繼EGFR-TKI之后(突變)，東亞人群又一契機(野生)？二線治療：抗血管治療二線治療步上舞臺

——抗血管治療獲益最大化的探索孜孜不倦：老產(chǎn)品、新策略/新產(chǎn)品、新希望EGFR-VEGFR通路之間的相互作用EGFR的激活上調(diào)VEGF、VEGFR1的表達，促進VEGFR的激活，從而促使血管生成EGFR抑制劑可降低VEGF表達，EGFR抑制劑的耐藥通常和VEGF高水平相關(guān)VEGFR腫瘤相關(guān)上皮細胞腫瘤細胞EGFRVEGFRVEGFPharm&Ther,Volume131,Issue1,July2011,Pages80–90M

JO25567:

一線對比貝伐珠單抗+厄洛替尼與厄洛替尼EB(n=75)中位PFS=16.0個月E(n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時間(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0LancetOncol2014;15:1236–44研究/編號研究設(shè)計狀態(tài)次要終點研究周期主要終點12ACCRURC1126(NCT01532089)USAII期、隨機、一線貝伐珠單抗+厄洛替尼vs厄洛替尼EGFR突變陽性患者入組中PFSOS、ORR、突變狀態(tài)PFS、安全性2012–2017BEVERLY

(NCT02633189)Italy2015–2018PFSOS、QoL、ORR、安全性入組中III期、隨機、一線貝伐珠單抗+厄洛替尼vs厄洛替尼單藥EGFR突變陽性患者NEJ026

(UMIN000017069)Japan2015–2018PFSOS、ORR、DCR、DoR、安全性、QoL入組中III期、隨機、一線貝伐珠單抗+厄洛替尼vs厄洛替尼單藥EGFR突變陽性患者ARTEMIS

(NCT02759614)China2016–2019入組中PFSIII期、隨機、一線貝伐珠單抗+厄洛替尼vs厄洛替尼單藥EGFR突變陽性患者OS、ORR、DCR、安全性、QoLIST=investigator-suggestedtrial貝伐珠單抗+厄洛替尼進行中的研究總覽VEGF抑制劑聯(lián)合免疫治療TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細胞MDSC,myeloid-derivedsuppressorcell;iDC,immaturedendriticcell;matDC,maturedendriticcell;TAM,tumor-associatedmacrophage;T-reg,T-regulatorycell;iMC,immaturemyeloi