比伐盧定抗凝機(jī)制篇

目錄傳統(tǒng)抗凝藥物作用靶點(diǎn)及分類比伐蘆定創(chuàng)新機(jī)制帶來(lái)更多臨床獲益第一頁(yè)，共22頁(yè)。凝血瀑布及不同抗凝藥物作用靶點(diǎn)外源性凝血途徑XIaIXaXaⅡa（凝血酶）Ⅰ（纖維蛋白原）纖維蛋白XIIa內(nèi)源性凝血途徑VIIa血管內(nèi)皮損傷組織損傷XIIXIIXXVII（各級(jí)凝血因子參與凝血反應(yīng)的模式圖與抗凝藥作用位點(diǎn)示意圖）Ⅱ（凝血酶原）Ⅴ、Ca2+、PF3

Ca2+

、Ⅷ磺達(dá)肝癸鈉比伐蘆定肝素、依諾肝素凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶，不同抗凝藥物的作用部位不同，但最終都會(huì)抑制凝血酶的功能第二頁(yè)，共22頁(yè)。抗凝治療的關(guān)鍵：平衡缺血同時(shí)減少出血StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.

2011;32(15):1854-64.指南推薦對(duì)ACS患者進(jìn)行缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估根據(jù)缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、抗凝藥物的療效和安全性優(yōu)化藥物選擇減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)出血危險(xiǎn)缺血危險(xiǎn)抗凝治療第三頁(yè)，共22頁(yè)。傳統(tǒng)抗凝藥：第一代肝素分子量大，抗凝療效不可預(yù)測(cè)1916年發(fā)現(xiàn)，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（現(xiàn)稱作“普通肝素”），通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合，形成肝素-抗凝血酶復(fù)合物，抑制凝血酶活性普通肝素的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了抗凝治療的歷史篇章，大大改進(jìn)了血栓性疾病的治療手段，且價(jià)格低廉普通肝素雖然廣泛用于臨床，但存在分子量大、半衰期短、需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、易引起肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥等普通股肝素抑制多種凝血因子，增加了藥物的不良反應(yīng)普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第四頁(yè)，共22頁(yè)。第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更長(zhǎng)20世紀(jì)80年代，1987年，全球第一個(gè)低分子肝素（LMWH）——那屈肝素出現(xiàn)，之后，其他低分子肝素陸續(xù)開(kāi)發(fā)成功。與普通肝素相比，LMWH憑著半衰期長(zhǎng)、不需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、生物利用度高、使用方便，較少引起HIT等優(yōu)勢(shì)，逐步取代普通肝素LMWH是從普通肝素分離而得，但LMWH分子鏈較短，主要與抗凝血酶、Xa因子結(jié)合成復(fù)合物發(fā)揮抗凝，對(duì)其他凝血因子影響較小。低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第五頁(yè)，共22頁(yè)。第三代：磺達(dá)肝癸鈉選擇性抑制Xa因子磺達(dá)肝癸鈉是完全人工合成的戊糖，其設(shè)計(jì)基礎(chǔ)是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)。通過(guò)改良結(jié)構(gòu)，磺達(dá)肝癸鈉對(duì)抗凝血酶的親和力顯著增加，快速抑制Xa因子磺達(dá)肝癸鈉需依賴于抗凝血酶，且只能抑制游離的Ⅹa因子，不抑制與凝血酶原結(jié)合的Ⅹa因子，而體內(nèi)大部分以結(jié)合的形式存在，所以磺達(dá)肝癸鈉不能完全阻斷凝血酶的生成，故其抑制接觸性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手術(shù)（2011美國(guó)ACCF/AHA/SCAIPCI指南中評(píng)為ⅢC級(jí)）戊糖分子量1728d只有抗Xa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第六頁(yè)，共22頁(yè)。出血風(fēng)險(xiǎn)

肝素抗凝

盡管不斷進(jìn)步和創(chuàng)新，肝素類抗凝藥物存在局限性高出血風(fēng)險(xiǎn)人群使用肝素進(jìn)行存在局限性，難以平衡抗凝和出血的關(guān)系，增加出血風(fēng)險(xiǎn)第七頁(yè)，共22頁(yè)。目錄傳統(tǒng)抗凝藥物作用靶點(diǎn)及分類比伐蘆定創(chuàng)新機(jī)制帶來(lái)更多臨床獲益第八頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，特異性可逆與凝血酶結(jié)合比伐蘆定是凝血酶高親和力和高特異性的直接抑制劑比伐蘆定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介導(dǎo)的血小板效應(yīng)

WeitzJIetal.ThrombRes.2002;106:V275-V284.第九頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定能夠同時(shí)充分抑制游離型和結(jié)合型凝血酶比伐蘆定對(duì)已經(jīng)結(jié)合的凝血酶抑制率可達(dá)到100%比伐蘆定對(duì)纖維蛋白肽產(chǎn)量的平均抑制率（％）Dataonfile.TheMedicinesCompany,Parsippany,NJ.第十頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定血藥濃度與ACT值成正比，療效可預(yù)測(cè)Biol.Pharm.Bull.2011,34(12):1841—184810000第十一頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定給藥后即刻起效，半衰期短，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定比伐蘆定靜脈給藥后即刻起效，半衰期較短，約25min比伐蘆定給藥10min至靜滴結(jié)束，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，波動(dòng)在3100~4500μg/L之間，靜滴結(jié)束后，血藥濃度迅速降低臨床藥理學(xué),2014,19(7):785-788第十二頁(yè)，共22頁(yè)。110%0.010.11101001000比伐蘆定濃度(mcg/mL)血小板聚集率（%）凝血酶(0.5U/mL)治療血漿水平范圍9070503010比伐蘆定不激活血小板CoughlinSR,Nature2000WeitzJ,etal.AmJCardiol2001.AnandSXetal.AmJCardiol.2007對(duì)照組血小板肝素組血小板比伐蘆定組血小板比伐蘆定(12μg/mL)或肝素0.1to1.0U/mL給藥30分鐘后的健康受試者血小板SchneideretalCorArDis2006

肝素1.2U/mL

肝素

2U/mL

肝素

+依替巴肽

比伐蘆定P表達(dá)血小板百分比血小板活化百分率結(jié)合PAC-1血小板百分比凝血酶U/mL凝血酶是目前所知最強(qiáng)的血小板激活劑

肝素1.2U/mL

肝素

2U/mL

肝素

+依替巴肽

比伐蘆定第十三頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定特點(diǎn)小結(jié)是凝血酶的直接、特異抑制劑，與游離和結(jié)合的凝血酶均能直接結(jié)合與凝血酶的結(jié)合過(guò)程是可逆的抗凝效果可預(yù)測(cè)，且耐受性好不激活血小板半衰期短，T1/2=25分鐘第十四頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定中國(guó)人群循證證據(jù)：BRIGHT研究BRIGHT研究2015年發(fā)表于JAMA雜志，研究由：我國(guó)韓雅玲院士牽頭自2012年8月-2013年6月中國(guó)82家中心隨機(jī)入組2194例患者第十五頁(yè)，共22頁(yè)。BRIGHT：比伐蘆定顯著減少NACE和出血事件（%）30天一級(jí)終點(diǎn)事件和二級(jí)終點(diǎn)事件P=0.008BIVvs.UFHP<0.001BIVvs.UFH+替BIV比伐蘆定；UFH普通肝素組間P<0.001第十六頁(yè)，共22頁(yè)。BRIGHT：比伐蘆定不增加支架內(nèi)血栓30天安全終點(diǎn)（%）組間P=0.77組間P=0.07第十七頁(yè)，共22頁(yè)。MACE發(fā)生率兩者相當(dāng)

——比伐蘆定組4.9%VS.肝素組5.7%AmJCardiol2012;110:599–606第十八頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定組大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較肝素組顯著降低45%AmJCardiol2012;110:599–606第十九頁(yè)，共22頁(yè)。比伐蘆定組死亡率較肝素組顯著降低36%AmJCardiol2012;110:599–606第二十頁(yè)，共22頁(yè)。我國(guó)指南推薦比伐蘆定用于PCI圍術(shù)期人群推薦內(nèi)容推薦級(jí)別證據(jù)水平SCAD如有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg/kg/h維持至術(shù)后4h）IC高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg/kg/h維持至術(shù)后3~4h）IIaANSTE-ACSPCI術(shù)中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg·kg-1·h-1維持至術(shù)后3~4h）作為普通肝素合用GPI的替代治療IASTEMIPCI術(shù)中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75