IHC診治專家共識(shí)解讀

第一頁，共118頁。0203040506070809流行病學(xué)分類和病因發(fā)病機(jī)制病理學(xué)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室診斷影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查診斷治療--------Contents目錄01定義-第二頁，共118頁。定義--Chapter1第三頁，共118頁。膽汁淤積和肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志.2015,8(5):402-406.肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）膽汁淤積是指膽汁合成、分泌異常，以及肝內(nèi)外膽管中膽汁流動(dòng)的機(jī)械性或功能性障礙，繼而使得膽汁成分入血所致的臨床癥候群，按照發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。膽汁淤積cholestasisIHC是指肝內(nèi)膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，早期往往無不適癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，以后可表現(xiàn)為乏力、瘙癢、尿色加深和黃疸等。IHC常見于膽汁淤積性肝病（CLD）、妊娠相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積以及遺傳代謝相關(guān)膽汁淤積等。第四頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積不等同于黃疸包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT和膽汁酸升高，可不一定出現(xiàn)黃疸，通常只有當(dāng)膽紅素超過34.2μmol/l臨床上才顯現(xiàn)黃疸黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等）和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT和膽汁酸并不升高。黃疸肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）ErwinKuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGYTEXTBOOKANDATLAS.SpringerMedizinVerlagHeidelberg,2008，224，236-238.黃疸肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積性黃疸第五頁，共118頁。流行病學(xué)--Chapter2肝內(nèi)膽汁淤積的流行病學(xué)肝內(nèi)膽汁淤積的危害第六頁，共118頁。1.1IHC在多種肝臟疾病中均占相當(dāng)比例BortoliniM,etal.DrugInvest1992;4:83-89.一項(xiàng)歐洲的多中心研究，分析2520例新診斷為慢性肝病患者的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率IHC發(fā)生率%原發(fā)性硬化性膽管炎自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝管炎藥物性肝損害酒精性肝炎病毒性肝炎肝硬化第七頁，共118頁。1.2中國慢性病毒性肝炎患者肝內(nèi)膽汁淤積的

橫斷面研究介紹試驗(yàn)類型：多中心、單次訪視、橫斷面流行病學(xué)研究試驗(yàn)?zāi)康模毫私庵袊笮歪t(yī)院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或慢性丙型肝炎）患者中肝內(nèi)膽汁淤積指標(biāo)（IHC）異常的情況，并且評(píng)價(jià)其與病程、肝纖維化程度、Child-Pugh分級(jí)、肝功能之間的關(guān)系研究對象：我國大城市大型綜合性醫(yī)院傳染病科的CVH住院患者研究方法：醫(yī)師收集CVH患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、肝炎病史和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如ALP、GGT、HA、IV型膠原、TBil等數(shù)據(jù)入組人數(shù)：1000人

研究中心：5個(gè)第八頁，共118頁。研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：中國大型綜合性醫(yī)院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，異常ALP或GGT所占比例。次要終點(diǎn)：異常ALP或GGT與纖維化、Child分級(jí)、肝功能的關(guān)聯(lián)1000名患者入院時(shí)一般情況：年齡、性別、HBV/HCV病程TBil肝纖維化指標(biāo)：HA、IV膠原出院時(shí)Child分級(jí)：PT、Alb、TBil、（肝性腦病、腹水）ALP、GGT、BA、ALT、AST第九頁，共118頁。研究結(jié)果：56%的病毒性肝炎患者出院時(shí)

肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）特異性指標(biāo)仍未恢復(fù)正常肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第十頁，共118頁。研究結(jié)論：ALP/GGT異?；颊?/p>

肝纖維化/肝硬化B/C級(jí)比例更高患者比例，%卡方檢驗(yàn)：p<0.001JunCheng,etal.2015APASL.PP-1711JunCheng,etal.2015EASL.P0592第十一頁，共118頁。1.3上海市住院慢性肝病患者

肝內(nèi)膽汁淤積性肝病（CLD）患病率的調(diào)查研究研究對象來源于上海市2005年4月至2014年9月期間首次住院的慢性肝病患者，共入組5146例，因診斷不明或數(shù)據(jù)缺項(xiàng)過多剔除486例，最終納入研究4660例2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了膽汁淤積性肝病的臨床實(shí)踐指南，將生化指標(biāo)界定為ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN），且GGT水平高于3倍ULN

曹旬旬等.中華肝臟病雜志2015;23(8):569-573.第十二頁，共118頁。調(diào)研入組情況曹旬旬等.中華肝臟病雜志2015;23(8):569-573.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院1134例上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院1004例復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院815例上海松江區(qū)中心醫(yī)院769例解放軍85醫(yī)院肝病中心414例第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院277例同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院247例合計(jì)4460例第十三頁，共118頁。肝病病因男性女性總?cè)巳篜值總發(fā)生率＋－＋－＋－（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366--16.46酒精性肝硬化78501786--7.53非酒精性脂肪性肝病122014136--2.70藥物性肝病20392780471190.23628.31隱源性肝硬化43394713800.47413.98混合性肝硬化33008338--7.32血吸蟲性肝硬化52654110670.74312.99肝腫瘤12821031731592830.13435.97原發(fā)性膽汁性肝硬化32182621280.73342.86原發(fā)性硬化性膽管炎112031--75.00自身免疫性肝炎05813818--30.77研究結(jié)果：男女性CLD患者在各慢性肝病中的分布情況無顯著差異

曹旬旬等.中華肝臟病雜志2015;23(8):569-573.第十四頁，共118頁。研究結(jié)果：各慢性肝病中CLD的發(fā)生率

百分比（%）1.原發(fā)性硬化性膽管炎；2.原發(fā)性膽汁性膽管炎；3.肝腫瘤；4.自身免疫性肝炎；5.藥物性肝病；6.酒精性肝炎；7.隱源性肝硬化；8.血吸蟲性肝硬化；9.酒精性肝硬化；10.混合性肝硬化；11.病毒性肝硬化；12.慢性病毒性肝炎；13.非酒精性脂肪性肝病發(fā)生率曹旬旬等.中華肝臟病雜志2015;23(8):569-573.住院患者中膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%。第十五頁，共118頁。研究結(jié)果：隨著年齡的增加，男性及總?cè)巳?/p>

CLD發(fā)生率呈上升趨勢曹旬旬等.中華肝臟病雜志2015;23(8):569-573.百分比（%）第十六頁，共118頁。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病率疾病名稱患者例數(shù)所占比例(%)妊娠期病毒性肝炎97754.7妊娠期肝損31017.3慢性HBV感染28115.6妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積21512.0妊娠急性脂肪肝60.3妊娠期肝癌10.1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是發(fā)生在妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。發(fā)病率在種族與地域上差異很大，在南美洲較為常見。中國重慶、上海等地區(qū)該病的發(fā)生率較高，分別為2.3%和3.4%1。復(fù)發(fā)性ICP的發(fā)病率為40%-70%2。1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁2.MuehlenbergK,etal.ZGastroenterol.2008Jan;46(1):48-53.3.上海市傳染病醫(yī)院產(chǎn)科肝病中心妊娠期肝病統(tǒng)計(jì)資料自1988年1月~2002年10月共收治妊娠期肝病1790例3第十七頁，共118頁。持續(xù)IHC最終可導(dǎo)致各系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥各種慢性肝病導(dǎo)致肝細(xì)胞受損、肝內(nèi)膽管受損、膽汁生成或流動(dòng)障礙IHC黃疸持續(xù)不退或進(jìn)行性加深肝細(xì)胞液化、凝固性壞死肝功能衰竭，肝性腦病腸道細(xì)菌上行至肝內(nèi)外毛細(xì)膽管繼發(fā)性細(xì)菌感染、敗血癥缺少充分的膽汁酸脂肪吸收不良脂溶性維生素吸收不良出血骨折風(fēng)險(xiǎn)1.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):237-267.2.KulieT.JABFM2009;22(6):698-7063.JamesS.Dooley,etal.《SHERLOCK’SDISEASESOFTHELIVERANDBILIARYSYSTEM》第12版.人民衛(wèi)生出版社.20144.HeyE.ArchDisChildFetalNeonatal2003;88:F80–F835.Chenetal.ChineseHepatology2009;15:430-4316.WariaghliG,etal．RheumatolInt2010;30(7):893-9.第十八頁，共118頁。持續(xù)IHC會(huì)導(dǎo)致FXR下調(diào)，誘發(fā)肝癌IHC膽汁酸持續(xù)高水平肝臟炎癥、膽管上皮增殖FXR表達(dá)肝癌膽汁酸、糖、脂代謝平衡肝臟再生/修復(fù)肝臟炎癥肝細(xì)胞生存抑癌基因表達(dá)原癌基因表達(dá)Huang,X.F.,W.Y.Zhao,andW.D.Huang,FXRandlivercarcinogenesis.ActaPharmacolSin,2015.36(1):p.37-43.*FXR是肝癌的保護(hù)因子第十九頁，共118頁。IHC的出現(xiàn)會(huì)改變慢性肝病的病程，

加重病情，降低生活質(zhì)量，影響預(yù)后膽汁淤積是慢性肝病各類病因的常見表現(xiàn)，如酒精性肝病，病毒性肝病，藥物性肝損，非酒精性脂肪性肝病等。IHC常見于各類慢性肝病自然病程中，尤其是進(jìn)展期。其出現(xiàn)可改變慢性肝病的病程，加重患者的病情，降低免疫功能，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，大大降低患者生活質(zhì)量（QOL），預(yù)后差。GolovanovaEV,etal.kspKlinGastroenterol.2011;(2):58-67. JournalofHepatology51(2009)237–267ClinLiverDis.1999Aug;3(3):585-601. EurJClinInvest.2013Oct;43(10):1069-83第二十頁，共118頁。分類及病因--Chapter3IHC的分類和病因ICP和兒童肝內(nèi)膽汁淤積第二十一頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積的分類混合型膽汁淤積膽汁淤積肝外膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞型膽汁淤積膽管細(xì)胞型膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):237-267.根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為第二十二頁，共118頁。IHC診治專家共識(shí)對于肝內(nèi)膽汁淤積的分類肝細(xì)胞型IHC膽管細(xì)胞型IHC*DILI可能在肝臟或膽管細(xì)胞水平上發(fā)生酒精性脂肪性肝病(ALD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病毒性肝炎(VH)妊娠IHC(ICP)藥物性肝臟損傷(DILI)*進(jìn)展性家族性IHC（PFIC）重癥相關(guān)(缺血性)IHC全胃腸外營養(yǎng)性IHC藥物引發(fā)肝臟損傷(DILI)*原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)移植物抗宿主病IHC肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第二十三頁，共118頁。肝細(xì)胞型膽汁淤積常見病因肝細(xì)胞損傷引起膽汁生成和分泌障礙各型病毒性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝病藥物性肝損傷（DILI）重癥相關(guān)（缺血性）IHC全胃腸外營養(yǎng)性IHC妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）其他（BRIC,PFIC,霍奇金及轉(zhuǎn)移性腫瘤，肉芽腫性肝炎和肉芽腫病，血管性疾病，各種原因肝硬化）

肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膽小管和肝內(nèi)膽管膽汁淤積肝細(xì)胞性膽汁淤積膽汁酸膽管性膽汁淤積鈉，碳酸氫鹽腸第二十四頁，共118頁。膽管細(xì)胞型膽汁淤積常見病因膽道遠(yuǎn)端膽小管阻塞性變

原發(fā)性膽汁性肝硬化

?原發(fā)性和繼發(fā)性硬化性膽管炎

?囊性纖維化

?移植物抗宿主病

?藥性膽管病

?免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎

?AIDS

肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膽小管和肝內(nèi)膽管膽汁淤積肝細(xì)胞性膽汁淤積膽汁酸膽管性膽汁淤積鈉，碳酸氫鹽腸第二十五頁，共118頁。混合型膽汁淤積常見病因藥物性肝病重型病毒性肝炎各種原因肝硬化肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膽小管和肝內(nèi)膽管膽汁淤積肝細(xì)胞性膽汁淤積膽汁酸膽管性膽汁淤積鈉，碳酸氫鹽腸第二十六頁，共118頁。ICP和兒童肝內(nèi)膽汁淤積的病因肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志.2015,8(5):402-406.ICH種類可能的病因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）確切的發(fā)病原因尚未明確，是環(huán)境、激素及基因等多種因素共同作用的結(jié)果?？赡芘cABCB4、ABCB11等基因突變，抗心磷酯抗體、血中硒及胎盤中硒水平降低有關(guān)。兒童肝內(nèi)膽汁淤積巨細(xì)胞包涵體病毒（CMV）和弓形蟲感染、新生兒靜脈營養(yǎng)、α1-AT缺乏、Zellweger綜合征、NICCD、膽汁黏稠綜合征、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張等此外，BRIC、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型、Alagille綜合征等是兒童期慢性膽汁淤積性肝病的重要原因之一。第二十七頁，共118頁。發(fā)病機(jī)制--Chapter4膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)肝內(nèi)膽汁淤積的一般發(fā)生機(jī)制肝細(xì)胞型肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生機(jī)制膽管細(xì)胞型肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生機(jī)制第二十八頁，共118頁。匯管區(qū)小葉間膽管門靜脈支肝動(dòng)脈支細(xì)膽管Hering管肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膽汁流的形成肝細(xì)胞攝血血漿內(nèi)膽鹽、各種有機(jī)物質(zhì)、藥物、電解質(zhì)和水排入毛細(xì)膽管腔，形成膽流。陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.250.①膽汁內(nèi)成分通過肝細(xì)胞基側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體和Na+-K+-ATP酶泵入肝細(xì)胞；②在肝細(xì)胞內(nèi)將相關(guān)物質(zhì)輸送到毛細(xì)膽管；③毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)體將有關(guān)物質(zhì)排入管腔。第二十九頁，共118頁。膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于肝細(xì)胞和膽小管上的轉(zhuǎn)運(yùn)體肝細(xì)胞和膽小管細(xì)胞都具有攝取和分泌膽汁成分的功能，行使功能依靠的是細(xì)胞膜上某些蛋白分子膽汁分泌形成膽汁流可分為肝細(xì)胞水平和膽管水平部分，各自通過相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，完成膽汁的分泌，形成膽汁流陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.163.王寶恩，尹珊珊；膽汁淤積及膽汁淤積性疾病；第四屆全國肝臟疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編：6-16.

NTCPNTCPMRP2(CMOAT)BSEP(SPGP)ABCG5/8AE2ASBTMRP3AQPCFTRMDR3BCRPMDR1FIC1MRP4MRP3肝細(xì)胞膽管第三十頁，共118頁。膽汁分泌障礙引起膽汁淤積的發(fā)生當(dāng)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞對膽汁的成分的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌和排泄存在障礙時(shí)均可影響膽汁分泌的暢通，導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能遺傳缺陷活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜NTCP膽鹽不明明顯降低OATP2有機(jī)陰離子中度降低毛細(xì)膽管膜BSEP膽鹽PFIC2中度降低MDR1多種特異性有機(jī)溶質(zhì)無變化MDR3磷酯酰膽堿PFIC3無變化MRP1有機(jī)陰離子增加MRP2有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素Dubin-Johnson綜合征降低MRP3有機(jī)陰離子，膽鹽增加CFTR氯離子囊性纖維化FIC1氨基磷酯PFIC1無變化膽汁淤積時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變化陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.164.第三十一頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁2.圖片：JamesS.Dooley,etal.《SHERLOCK’SDISEASESOFTHELIVERANDBILIARYSYSTEM》第12版.人民衛(wèi)生出版社.20141.獲得性IHC肝竇基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜脂質(zhì)成分的改變影響膜流動(dòng)性細(xì)胞骨架的改變包括微管系統(tǒng)和肌動(dòng)蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)損傷，毛細(xì)膽管蛋白收縮細(xì)胞間隙通透性增加，膽汁分泌障礙膽汁分泌調(diào)節(jié)異常，胞內(nèi)Ca2+水平增加，膽汁排泄障礙緊密連接破壞，形成連接漏洞，細(xì)胞間隙通透性增加，膽汁反流入血肝內(nèi)膽管免疫性損傷，肝內(nèi)膽管阻塞2.遺傳性基因缺陷IHCNTCP:鈉依賴?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)體；MRP2:有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素；BSEP:膽鹽輸出泵肝血竇基側(cè)膜和膽小管膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體滲透壓和電化學(xué)梯度被破壞，膽汁流動(dòng)障礙肝細(xì)胞骨架破壞，細(xì)胞間隙通透性增加，膽汁生成障礙IHC第三十二頁，共118頁。肝細(xì)胞型IHC的發(fā)病機(jī)制（病毒肝為例）

肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致膽汁分泌障礙病毒感染肝細(xì)胞炎癥、壞死肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及膜的流動(dòng)性改變Na+-K+-ATP酶活力下降毛細(xì)膽管排泄功能障礙膽管迂曲結(jié)合膽紅素難以從膽道排泄肝內(nèi)淤膽膽汁酸、膽紅素↑進(jìn)一步損害肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)毒素血癥肝細(xì)胞凋亡以TNF-α為核心的炎癥因子SEC損害加重肝臟微循環(huán)障礙缺血低氧性肝細(xì)胞損傷以TNF-α為核心的炎癥因子惡性循環(huán)惡性循環(huán)陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.250.SEC:肝竇內(nèi)皮細(xì)胞；TNF:腫瘤壞死因子第三十三頁，共118頁。膽管細(xì)胞型IHC發(fā)病機(jī)制（PBC為例）

自身免疫導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞受損1.陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.169.2.宗蕾，陸倫根；肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展；臨床消化病雜志，2009年第21卷第3期。膽管上皮細(xì)胞HLA異常表達(dá)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)異常淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化暴露酷似E2的抗原決定簇T細(xì)胞攻擊膽管上皮細(xì)胞膽管損傷炎癥細(xì)胞浸潤IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α異常升高細(xì)胞免疫體液免疫AMA抗體陽性攻擊線粒體酶復(fù)合物E2成分自身抗體陽性除上述免疫介導(dǎo)的膽管損傷外1，2，PBC患者緊密連接滲透性改變，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變也是導(dǎo)致PBC患者膽汁淤積的重要原因2。PBC同時(shí)也存著一些遺傳因素和感染因素。膽管免疫損傷膽汁淤積第三十四頁，共118頁。病理學(xué)--Chapter5第三十五頁，共118頁。IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變ErwinKuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGYTEXTBOOKANDATLAS.SpringerMedizinVerlagHeidelberg,2008，237-238.

IHCMallory小體形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大，減少膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡微管高爾基體肥大,減少,消失巨型線粒體形成胞漿顆?；∪~周圍肝細(xì)胞水腫第三十六頁，共118頁。隨著疾病進(jìn)展，IHC進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟組織學(xué)改變毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽管上皮細(xì)胞膜上的絨毛腫脹、丟失毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成肝細(xì)胞膜破壞、通透性增加膽汁返流入血、膽紅素淤滯肝細(xì)胞羽毛狀退行性變、網(wǎng)狀壞死膽汁溢出至肝實(shí)質(zhì)，形成“膽汁湖”肝細(xì)胞凋亡形成載脂巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）慢性膽汁淤積的組織學(xué)表現(xiàn)：載脂巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）肉芽腫樣沉積ErwinKuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGYTEXTBOOKANDATLAS.SpringerMedizinVerlagHeidelberg,2008,237-238,424

第三十七頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞內(nèi)褐色素沉著，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴有泡沫狀細(xì)胞形成，可見凋亡和嗜酸性小體形成，毛細(xì)胞管和細(xì)胞管擴(kuò)張并有膽栓形成PART1細(xì)胞的變化匯管區(qū)水腫和小膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤，小膽管增生和膽管擴(kuò)張PART2膽管及周圍的變化顯示毛細(xì)膽管腔擴(kuò)張，毛細(xì)膽管微絨毛水腫、減少、變短和畸形，高爾基體空泡狀PART3電鏡隨著淤膽病程的進(jìn)展，可見纖維化，從小葉第1區(qū)開始，向四周擴(kuò)展，以后波及第3區(qū)，形成纖維間隔，最終形成肝硬化持續(xù)IHC伴炎癥數(shù)月或數(shù)年后，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌或肝衰竭肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第三十八頁，共118頁。臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查--Chapter6第三十九頁，共118頁。臨床表現(xiàn)除引起膽汁淤積原發(fā)性疾病相關(guān)臨床癥狀外，肝內(nèi)膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀，以及膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變。肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.乏力納差惡心上腹不適黃疸疲勞脂肪瀉皮膚瘙癢黃色瘤骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)第四十頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積的早期可無癥狀，

僅表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高出現(xiàn)黃疸和瘙癢等癥狀前，患者可持續(xù)無癥狀漸進(jìn)性膽汁淤積多年2009《EASL指南》1在無癥狀患者中，早期的生化異常往往表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高。2015《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)》2患者可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀，膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質(zhì)疏松等21.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51(2):237-267.2.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第四十一頁，共118頁。實(shí)驗(yàn)室檢查——ALP和GGTALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性的生化表現(xiàn)，二者升高即表示出現(xiàn)IHC.ALP>1×ULN特征性早期表現(xiàn)GGT>1×ULN敏感性最高ALP的濃度常因種族、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒等因素不同而有一定的差異。血清GGT的升高見于大多數(shù)肝膽疾病，但增高明顯主要見于膽管病變、酒精性和肝膽系統(tǒng)腫瘤，GGT的增高比其他肝臟酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第四十二頁，共118頁。特異性指標(biāo)——ALP和GGTALP升高GGT升高1.ErwinKuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGYTEXTBOOKANDATLAS.SpringerMedizinVerlagHeidelberg,2008.ISBN978-3-540-76838-82.萬學(xué)紅，盧雪峰,診斷學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2014.第8版.

來源：肝臟骨骼腎臟小腸胎盤對診斷IHC的意義：提示IHC重要的指標(biāo)正常并不能排除IHC正常參考值：40-110U/L根據(jù)性別、年齡等因素會(huì)有所不同其他：單此項(xiàng)升高并不能確定IHC來源：肝臟腎臟胰腺對診斷IHC的意義：比ALP敏感6倍結(jié)合ALP升高可確定IHC正常參考值：<50U/L根據(jù)性別、年齡等因素會(huì)有所不同其他：在肝炎恢復(fù)期亦可升高，提示肝細(xì)胞再生以及肝臟處于“易損”階段單此項(xiàng)升高并不能確定IHC第四十三頁，共118頁。ALP是反應(yīng)肝內(nèi)膽汁淤積的重要指標(biāo)

ALP表達(dá)于肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的頂端，并大量分泌于膽汁中1。導(dǎo)致肝源性ALP返流回血清中，血液中ALP升高ALP由肝細(xì)胞合成分泌至膽道排泄2、3、4當(dāng)肝細(xì)胞受損，膽管內(nèi)壓增高，膽道排泄減少2、3、4肝內(nèi)膽系解剖53、馬自梅.中國臨床新醫(yī)學(xué)2012;5(8):774-775.4、李小毓.中國醫(yī)療前言2013;8(1):77.5、DameSheilaSherlock.DiseasesoftheliverandBiliarySystem.2013年1月第1版。1、陸倫根等.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社.167.2、AlvaroDHEPATOLOGY.2000;32:174-184.膽汁淤積患者伴有血清膽汁酸、ALP、GGT、明顯升高，其中以ALP反應(yīng)膽汁淤積的特異性最高。

第四十四頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積指標(biāo)：GGT1、陸倫根.膽汁淤積性肝病.2007年7月第1版；2、DameSheilaSherlock.DiseasesoftheliverandBiliarySystem.2013年1月第1版。膽汁分泌裝置2血清γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)由肝細(xì)胞線粒體產(chǎn)生1、2、3當(dāng)肝細(xì)胞一旦受損，膽管內(nèi)壓增高，膽汁排泄障礙，使血液中GGT升高1、2、3存在于肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管膜一側(cè)和整個(gè)膽管系統(tǒng)，是膽淤最敏感的肝酶1、2、3C:小膽管的超微結(jié)構(gòu)；N:細(xì)胞骨架和細(xì)胞器緊密相連第四十五頁，共118頁。GGT的主要意義在于確認(rèn)ALP升高為肝源性GGT在大部分肝膽疾病中都會(huì)升高，特別是原發(fā)或繼發(fā)性肝癌腫瘤細(xì)胞浸潤肝臟、肝內(nèi)外膽道梗阻、酒精性肝病血清中的GGT主要來自于肝膽系統(tǒng)，檢測GGT水平主要價(jià)值在于排除因骨骼疾病和兒童生長導(dǎo)致的ALP水平升高，輔助確認(rèn)ALP的升高為肝源性。1.SotilEU,etal.ClinLiverDis2004;8:41-54.2.ZhangHQ,etal.AmJRespirCellMolBiol2009;41:509–515.第四十六頁，共118頁。實(shí)驗(yàn)室檢查——膽紅素膽汁淤積引起的膽紅素升高以直接膽紅素升高為主，間接膽紅素升高主要是溶血（紅細(xì)胞破壞過多）、Gilbert征等。肝細(xì)胞損害引起的黃疸，直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.膽汁淤積肝細(xì)胞損害Gilbert征直接膽紅素↑↑↑-間接膽紅素-↑↑第四十七頁，共118頁。實(shí)驗(yàn)室檢查——自身抗體肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.有助于明確病因抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（ASMA）抗肝腎微粒體抗體（LKM）抗肝細(xì)胞胞漿抗原1型抗體（LC-1）抗可溶性肝抗原抗體（SLA/LP）抗Sp100抗體抗線粒體抗體（AMA）第四十八頁，共118頁。1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.2.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51(2):237-267.3.IJBeckingham.ABCOFLIVER,PANCREASANDGALLBLADDER.BMJBooks.2001IHC可以分為早期和黃疸期而通常所認(rèn)識(shí)的IHC僅為IHC的顯性黃疸期肝內(nèi)膽汁淤積的全程（全程伴有ALP/GGT異常，ALT/AST異常）早期隱形黃疸期顯性黃疸期重度黃疸期恢復(fù)期早期僅ALP，GGT異常TBil<34umol/L隱形黃疸TBil>34umol/L顯性黃疸TBil嚴(yán)重升高重度黃疸TBil恢復(fù)正常IHC早期約有1/4的患者可無癥狀，僅表現(xiàn)為ALP、GGT的升高第四十九頁，共118頁。指標(biāo)肝炎膽汁淤積或梗阻肝炎+膽汁淤積或梗阻ALP正常升高升高GGT正常升高升高ALT升高正常升高不同的肝臟疾病下，各酶的異常情況不同3.IJBeckingham.ABCOFLIVER,PANCREASANDGALLBLADDER.BMJBooks.2001第五十頁，共118頁。肝細(xì)胞型與膽管細(xì)胞型IHC的發(fā)病機(jī)制不同

引起的生化指標(biāo)改變也不同肝細(xì)胞型IHC膽管細(xì)胞型IHCALP和GGT升高為主要特點(diǎn)2ALT、AST正?；蜉p中度升高1,3萬學(xué)紅，盧雪峰,診斷學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2014.第8版，363-371.張福奎.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012,4（7）：46-51陸倫根《膽汁淤積性肝病》人民衛(wèi)生出版社2007.p125，172.肝細(xì)胞損傷膽汁生成分泌障礙膽汁淤積ALT，AST升高1酒精肝GGT升高1肝細(xì)胞壞死膽汁淤積膽汁流動(dòng)障礙膽管上皮細(xì)胞受損病變起始于膽管細(xì)胞病變起始于肝細(xì)胞ALP、GGT升高1第五十一頁，共118頁。影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查--Chapter7第五十二頁，共118頁。影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查A簡便易行，通常是用來鑒別有無肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張的首選方法，但在某些疾病如PBC中所觀察到的膽道異常有可能被漏診，而且膽總管下端及胰腺通常顯示不清晰腹部超聲檢查B對于膽道梗阻性病變有重要診斷價(jià)值，MRCP是顯示膽道系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查腹部CT及腹部磁共振MRCPC診斷率高，在檢測膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)，在內(nèi)鏡中心其可先于MRCP檢查經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)ERCP肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.第五十三頁，共118頁。診斷--Chapter8第五十四頁，共118頁。ALP和GGT水平>1×ULN即可初步判斷存在IHC肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.ALP>1ULN，GGT>1ULN結(jié)合病史、體格檢查等明確IHC的病因超聲排除肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張腹部CT，腹部磁共振（MRCP,ERCP）排除膽道梗阻性病變初步診斷為IHCAMA：抗線粒體抗體MRCP：磁共振胰膽管成像ERCP：經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)AMA，肝組織活檢等第五十五頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.NguyenKD,etal.WorldJGastroenterol.2014Jul28;20(28):9418-262.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.出現(xiàn)黃疸和瘙癢等癥狀前，患者可持續(xù)無癥狀漸進(jìn)性膽汁淤積多年1

初步診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP超過正常上限1倍，且GGT超過正常上限1倍2第五十六頁，共118頁。肝內(nèi)膽汁淤積和黃疸的鑒別診斷IHC包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積。1/4的IHC患者早期無癥狀可僅表現(xiàn)為ALP和GGT異常。黃疸血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象。黃疸IHC早期IHC黃疸期ALP-↑↑GGT-↑↑TBil↑-↑常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常情況2：肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí).中華臨床感染病雜志2015年第8卷第5期402-406頁第五十七頁，共118頁。治療--Chapter9治療目標(biāo)及原則常見治療藥物及特點(diǎn)腺苷蛋氨酸的作用機(jī)制及其在IHC中的應(yīng)用第五十八頁，共118頁。IHC的治療以延緩疾病進(jìn)展為最終目標(biāo)延緩疾病進(jìn)展緩解癥狀改善肝功能肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.2014mimsGsstroenterology&HepatologyGuide.P60.Halegoua-DeMarzio,D.andH.W.Hann,Thenandnow:theprogressinhepatitisBtreatmentoverthepast20years.WorldJGastroenterol,2014.20(2):p.401-13.EuropeanAssociationforStudyof,L.,EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofhepatitisCvirusinfection.JHepatol,2014.60(2):p.392-420.同時(shí)改善以下五項(xiàng)IHC相關(guān)指標(biāo)：AKP、GGT、Tbil、ALT、AST。緩解IHC相關(guān)癥狀，尤其是：皮膚鞏膜黃染、納差乏力、皮膚瘙癢、尿色加深。延緩患者肝纖維化、肝硬化、肝癌的進(jìn)程，甚至是延長患者生存率。《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)（2015）》中指出IHC的治療目標(biāo)：第五十九頁，共118頁。早期診斷和及早治療

把握治療時(shí)機(jī)：從干預(yù)肝功能指標(biāo)異常開始早期無癥狀的IHC患者：可以僅表現(xiàn)為ALP和GGT升高。

隨著IHC的進(jìn)展：總膽紅素（TBil），ALT&AST可能升高。ALP、GGT隱性黃疸

TBil<2UNALP、GGT

顯性黃疸TBil≥2ULNALP、GGT重度黃疸TBil≥5ULNEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseasesJHepatol,2009.51(2):p.237-67.第六十頁，共118頁。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.肝內(nèi)膽汁淤積的全過程（ALP/GGT異常，ALT/AST常異常）ALP或者GGT異常即可啟動(dòng)IHC的治療早期隱形黃疸期顯性黃疸期重度黃疸期恢復(fù)期早期僅ALP，GGT異常TBil<34umol/L隱形黃疸TBil>34umol/L顯性黃疸TBil嚴(yán)重升高重度黃疸TBil恢復(fù)正常第六十一頁，共118頁。采取全病程治療原則:

持續(xù)降低患者ALP、

GGT我國慢性病毒性肝炎患者肝內(nèi)膽汁淤積的橫斷面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院時(shí)，ALP或GGT仍然異常治療肝內(nèi)膽汁淤積需要關(guān)注患者出院后ALP、GGT的下降與長期恢復(fù)針對患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行全病程治療：采用靜脈治療快速改善，口服序貫治療持續(xù)改善癥狀、指標(biāo)成軍EASLPOSTER.2015第六十二頁，共118頁。全病程治療可持續(xù)降低患者的膽汁淤積指標(biāo)治療肝內(nèi)膽汁淤積需要隨訪患者出院后的ALP、GGTDataonfile.住院治療出院治療患者癥狀、指標(biāo)相對嚴(yán)重，ALP\GGT下降緩慢通常針劑治療院內(nèi)治療時(shí)間有限，出院后ALP\GGT可能并未降至正常范圍通常需要口服序貫治療第六十三頁，共118頁。序貫治療的在全病程治療中的優(yōu)勢李坪等.實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志2003;10(6):2-4.1234縮短住院時(shí)間，降低院內(nèi)感染率降低醫(yī)院費(fèi)用節(jié)約國家醫(yī)療資源減少耐藥及不良反應(yīng)以抗生素的序貫治療為例第六十四頁，共118頁。序貫治療的原則ShahPM.Sequentialorswitchtreatment—whichcriteriashouldbefulfilled?IntJAntiAge.2000,16:301-302.吳菊芳.中國實(shí)用兒科雜志2003;18(4):193-194.同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服1。序貫治療必須滿足以下兩個(gè)條件2：制劑因素序貫治療的口服制劑必須有較高的生物利用度及有效性患者因素患者必須有良好的胃腸道功能，能夠吸收及耐受口服藥物第六十五頁，共118頁。IHC的常見治療藥物及應(yīng)用范圍肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì).中華臨床感染病雜志2015,8(5):402-406常用藥物應(yīng)用范圍S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC熊去氧膽酸（UDCA）臨床推薦其用于膽管細(xì)胞型膽汁淤積性肝病甘草酸類制劑對各種原因引起的IHC，尤其是對于伴有明顯炎癥的患者有較好的療效腎上腺糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑用于急性淤膽性肝炎，藥物性肝病及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，部分有較好療效其他（考來烯胺、阿片受體拮抗劑、5-羥色胺受體拮抗劑）緩解IHC時(shí)的瘙癢癥狀第六十六頁，共118頁。IHC發(fā)病機(jī)制與S-腺苷蛋氨酸的重要藥理作用膜流動(dòng)性降低肝細(xì)胞骨架改變膽汁分泌調(diào)節(jié)異常緊密連接損傷膽管阻塞膽汁酸(BA)濃度增加膽汁淤積氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞損傷、肝臟纖維化轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)硫基轉(zhuǎn)丙氨基恢復(fù)膜的流動(dòng)性恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)Na+-H+轉(zhuǎn)動(dòng)活動(dòng)促進(jìn)膽汁的流動(dòng)和排泄促進(jìn)肝細(xì)胞再生防止或減輕肝細(xì)胞損傷促進(jìn)BA的硫酸化途徑轉(zhuǎn)化、減少BA的累積增加GSH、?；撬釢舛?，實(shí)現(xiàn)抗氧化、解毒其它：抑制TNF的表達(dá)，降低損傷；增加SOD活性、對抗纖維化；修復(fù)線粒體GSH轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，降低炎性細(xì)胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化；抗抑郁21.陸倫根.胃腸病學(xué).2005,10(3):188-191.22.彭亮，等.臨床消化病雜志.2009,21(3):143-145.第六十七頁，共118頁。指南推薦S-腺苷蛋氨酸的治療劑量適用于：可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC用法用量：維持治療使用S-腺苷蛋氨酸片，每日1000mg-2000mg，口服。初始治療使用注射用S-腺苷蛋氨酸，每日500mg-1000mg，肌肉或靜脈注射，共兩周。

膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015年更新）.臨床肝膽病雜志.2015(31)10:1563-1574第六十八頁，共118頁。腺苷蛋氨酸在幾種常見IHC中的應(yīng)用病毒性肝炎合并膽汁淤積01酒精性肝病合并膽汁淤積02非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積03妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）04藥物性膽汗淤積性肝病05第六十九頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并膽汁淤積中的

療效評(píng)價(jià)FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch1999;60(6):335-348.研究設(shè)計(jì)：640例IHC患者S-腺苷蛋氨酸組劑量1組S-腺苷蛋氨酸組劑量2組S-腺苷蛋氨酸,500mg/d7天S-腺苷蛋氨酸,800mg/d7天生化指標(biāo)檢測N=338N=302一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照研究第七十頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC

快速起效——1周降低TBilS-腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周降低TBil有顯著性差異總膽紅素，mg/dl結(jié)合膽紅素，mg/dlp<0.01p<0.01p<0.01p<0.01N=338N=302N=338N=302FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch1999;60(6):335-348.第七十一頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC

快速起效——1周降低ALP和GGTS-腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周降低ALP和GGT有顯著性差異ALP,U/Lp<0.01p<0.01GGT,U/Lp<0.01p<0.01N=338N=302N=338N=302FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch1999;60(6):335-348.第七十二頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC

快速起效——1周降低ALT和ASTS-腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周即開始降低ALT和ASTALT,U/LAST,U/Lp<0.01p<0.01p<0.01p<0.01N=338N=302N=338N=302FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch1999;60(6):335-348.第七十三頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并膽汁淤積中的

長期療效評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)：秦波等.

中華肝臟病雜志2000;8(3):158-160.110例淤膽型肝炎和急、慢性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎患者S-腺苷蛋氨酸組門冬氨酸鉀鎂組S-腺苷蛋氨酸,1000mg/d療程4周門冬氨酸鉀鎂，20ml/d療程4周每周定期觀察患者癥狀，體征，并分別于2、4周（淤膽型肝炎和急性肝炎）和2、4、6周（慢性肝炎）復(fù)查肝功能，治療前后查血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、尿常規(guī)和腎功能。N=55N=55一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究第七十四頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸強(qiáng)效治療IHC

2周顯著降低TBil達(dá)50%慢性病毒性肝炎患者經(jīng)S-腺苷蛋氨酸治療2周，TBil下降50%，繼續(xù)治療則進(jìn)一步改善。TBil（μmol/L）50%N=23秦波等.

中華肝臟病雜志2000;8(3):158-160.第七十五頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸強(qiáng)效治療IHC

2周有效降低ALT和AST慢性病毒性肝炎患者經(jīng)S-腺苷蛋氨酸治療2周，ALT降低40%，AST降低51%。隨著治療時(shí)間的延長，ALT和AST逐步好轉(zhuǎn)，并趨于正常值。ALT（U/L）AST（U/L）40%51%N=23N=23秦波等.

中華肝臟病雜志2000;8(3):158-160.第七十六頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸強(qiáng)效治療IHC

2周有效降低ALP慢性病毒性肝炎患者經(jīng)S-腺苷蛋氨酸治療2周，ALP下降12%，隨著治療時(shí)間的延長，ALP進(jìn)一步下降。ALP（U/L）12%N=23秦波等.

中華肝臟病雜志2000;8(3):158-160.第七十七頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸顯著提高HCV病毒學(xué)應(yīng)答率HCV無應(yīng)答患者，應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸后部分發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答早期應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸后，HCV無應(yīng)答患者的早期病毒載量降低第七十八頁，共118頁。JordanJ.Feld,etal.Gastroenterology2011;140:830-839.S-腺苷蛋氨酸改善HCV無應(yīng)答患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答和干擾素刺激基因誘導(dǎo)JordanJ.Feld，etal入選標(biāo)準(zhǔn)18歲以上（21例慢性HCV患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析）至少3個(gè)月聯(lián)合治療（IFN或pegIFN+利巴韋林）且未達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答（治療12周后HCV

RNA定量檢測降低2個(gè)對數(shù)級(jí)）基因1型丙肝感染第七十九頁，共118頁。洗脫期S-腺苷蛋氨酸1600mg/d,口服2周療程

ApegIFNα-2a180μg皮下注射.每周;利巴韋林1000-1200mg/d，口服2周48周4周第一階段0-48小時(shí)第二階段7-14天療程BpegIFNα-2a180μg皮下注射.每周;利巴韋林1000-1200mg/d,口服，s-腺苷蛋氨酸1600mg,口服第一階段0-48小時(shí)第二階段7-14天主要終點(diǎn):加用S-腺苷蛋氨酸后，第一、第二階段病毒下降的程度研究設(shè)計(jì)24例患者入選，其中3例僅完成療程A，其余21例患者進(jìn)入療程BJordanJ.Feld,etal.Gastroenterology2011;140:830-839.第八十頁，共118頁。第二階段（7-14天）：S-腺苷蛋氨酸聯(lián)用組病毒的降幅顯著增加第一階段（0-48小時(shí)）：S-腺苷蛋氨酸聯(lián)用組與非聯(lián)用組其HCVRNA的降低無顯著差異結(jié)果N=20N=20N=20N=20JordanJ.Feld,etal.Gastroenterology2011;140:830-839.第八十一頁，共118頁。ISG15折疊誘導(dǎo)療程

Bvs療程A曲線下面積P=0.007S-腺苷蛋氨酸顯著增加外周血單核細(xì)胞中干擾素刺激基因的誘導(dǎo)。干擾素刺激基因結(jié)果注：RVR：快速病毒學(xué)應(yīng)答；cEVR：完全早期病毒學(xué)應(yīng)答；pEVR：部分早期病毒學(xué)應(yīng)答；SVR：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答0h

8h

24h

48h

7d

14d不是所有患者都完成24周隨訪，n=4達(dá)到SVR,n=3治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但未完成24周隨訪(SVR最小19%-最大33%)?；颊弑壤?6050403020100courseA:N=20;courseB:N=20JordanJ.Feld,etal.Gastroenterology2011;140:830-839.第八十二頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸及甜菜堿改善慢性HCV無應(yīng)答患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答FililpwiczM,etal.PLoSONE5(11):e15492.doi:10.1371/journal.pone.0015492.第八十三頁，共118頁。29例患者隨機(jī)分為兩組：A組首先接受一周s-腺苷蛋氨酸(1200mg/d)及甜菜堿(6g/day),后加用標(biāo)準(zhǔn)劑量抗病毒藥聯(lián)合治療。B組首先抗病毒治療一周后加用相同劑量s-腺苷蛋氨酸及甜菜堿。S-腺苷蛋氨酸及甜菜堿改善慢性HCV無應(yīng)答患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答研究設(shè)計(jì)FililpwiczM,etal.PLoSONE5(11):e15492.doi:10.1371/journal.pone.0015492.第八十四頁，共118頁。圖I：A組基線HCV

RNA載量高于B組p=0.017圖II：A組中s-腺苷蛋氨酸及甜菜堿先治療一周后HCVRNA載量無明顯減少。圖III：A組（s-腺苷蛋氨酸及甜菜堿預(yù)處理組）在早期HCVRNA載量較B組降低明顯，但后期兩組無明顯差異。S-腺苷蛋氨酸及甜菜堿改善慢性HCV無應(yīng)答患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果IIIIIIFililpwiczM,etal.PLoSONE5(11):e15492.doi:10.1371/journal.pone.0015492.A組患者：N=13N=13N=16第八十五頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸針劑+片劑序貫治療病毒性肝炎合并IHC的療效評(píng)價(jià)I期4周II期4周28個(gè)中心289例慢性病毒性肝炎伴膽汁淤積患者141例患者s-腺苷蛋氨酸1000mg,靜脈注射,每天一次148例患茵陳素30ml,靜脈注射,每天一次口服s-腺苷蛋氨酸0.5g，每天兩次評(píng)估生化指標(biāo)：AST,ALT,STB,SCB口服茵陳素加6粒丹參酮，每天一次一項(xiàng)多中心、開放式、隨機(jī)對照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)：WangBE.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.第八十六頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸針劑+片劑序貫治療

持續(xù)降低病毒性肝炎合并IHC患者TBilWangBE.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.S-腺苷蛋氨酸序貫治療可以持續(xù)降低病毒性肝炎合并IHC患者TBil，能有效避免黃疸及TBil對肝臟的損傷。治療時(shí)間（天）

**P<0.014-3-2-1-0-142842總膽紅素濃度幾何均數(shù)(mg/dl)****56****S-腺苷蛋氨酸傳統(tǒng)中藥（茵陳素）結(jié)合膽紅素濃度幾何均數(shù)(mg/dl)2-1.5-1-0.5-0-14284256********S-腺苷蛋氨酸傳統(tǒng)中藥（茵陳素）治療時(shí)間（天）第八十七頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸針劑+片劑序貫治療

顯著降低病毒性肝炎合并IHC患者ALP、GGTGGT(U/L)ALP(U/L)WangBE.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.S-腺苷蛋氨酸序貫治療可以持續(xù)降低病毒性肝炎合并IHC患者ALP、GGT水平****,#******,與基線相比，p=0.001;#,組間相比，p≤0.0534%22%47%35%S-S-第八十八頁，共118頁。腺苷蛋氨酸在幾種常見IHC中的應(yīng)用病毒性肝炎合并膽汁淤積01酒精性肝病合并膽汁淤積02非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積03妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）04藥物性膽汗淤積性肝病05第八十九頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸明顯逆轉(zhuǎn)乙醇導(dǎo)致的肝臟形態(tài)學(xué)損害乙醇組：大泡性肝細(xì)胞脂肪變乙醇+腺苷蛋氨酸組：小泡性肝細(xì)胞脂肪變乙醇組：乙醇灌胃，13g/kg/d，持續(xù)一個(gè)月；乙醇+S-腺苷蛋氨酸組：乙醇+S-腺苷蛋氨酸1g/kg實(shí)驗(yàn)結(jié)束肝臟切片HE染色，觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變結(jié)果表明：乙醇+S-腺苷蛋氨酸組圖片中脂肪所占的面積明顯低于乙醇組（P<0.05）Bardag-GorceF,etal.ExpMolPathol.2010;88(3):380–387.S-腺苷蛋氨酸能明顯逆轉(zhuǎn)乙醇導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性乙醇+腺苷蛋氨酸組第九十頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸顯著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p<0.01祝梅君等，現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué).2002年第14卷第5期第250-251頁.生化指標(biāo)一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入酒精性肝硬化患者131例，分為S-腺苷蛋氨酸組（61例；S-腺苷蛋氨酸1000mg/天，靜注）和對照組（71例；復(fù)方丹參注射液20ml/天，靜滴）。結(jié)果顯示S-腺苷蛋氨酸組相比對照組顯著降低酒精性肝硬化患者的AST，γ-GT和TB（P＜0.01）。TBilS-腺苷蛋氨酸組（n=61）第九十一頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸顯著改善酒精性肝硬化患者的肝功能p<0.05療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效:療程結(jié)束時(shí)臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn),TB、γ-GT、ALT、AST、MCV降至正常范圍者,而PreA升至正常范圍;有效:療程結(jié)束時(shí)癥狀好轉(zhuǎn),上述指標(biāo)除PreA外,比治療前降低50%以上;無效:療程結(jié)束時(shí)達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或病情加重者。有效率(%)患者例數(shù)(n)祝梅君等，現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué).2002年第14卷第5期第250-251頁.腺苷蛋氨酸組（n=70）（n=70）（n=61）（n=61）一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入酒精性肝硬化患者131例，分為腺苷蛋氨酸組（61例；S-腺苷蛋氨酸1000mg/天，靜注）和對照組（71例；復(fù)方丹參注射液20ml/天，靜滴）。結(jié)果顯示S-腺苷蛋氨酸組改善酒精性肝硬化患者的肝功能指標(biāo)的有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。S-S-第九十二頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸可顯著延長肝硬化患者生存率一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)JoseM.Mato,etal.JHepatology1999;30:1081-1089123名酒精性肝硬化患者S-腺苷蛋氨酸組（n=62）安慰劑組（n=61）400mg,tid,口服，2年400mg,tid,口服，2年定期監(jiān)測生化指標(biāo)總體死亡/肝移植發(fā)生率研究設(shè)計(jì)第九十三頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸可顯著延長肝硬化患者生存率ChildA&B亞組分析：腺苷蛋氨酸長期治療可顯著延長患者生存率P=0.046累積生存率S-腺苷蛋氨酸安慰劑95%CI：95%CI：生存時(shí)間（月，到死亡或肝移植的時(shí)間）排除ChildC級(jí)患者后，安慰劑組的總體死亡率/肝移植率顯著高于腺苷蛋氨酸組（p=0.025）且2組的兩年生存曲線（定義為死亡或肝移植時(shí)間）差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）JoseM.Mato,etal.JHepatology1999;30:1081-1089n=62n=61第九十四頁，共118頁。腺苷蛋氨酸在幾種常見IHC中的應(yīng)用病毒性肝炎合并膽汁淤積01酒精性肝病合并膽汁淤積02非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積03妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）04藥物性膽汗淤積性肝病05第九十五頁，共118頁。非酒精性脂肪性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療藥物治療伴有膽汁淤積者選用UDCA和/或腺苷蛋氨酸中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)等.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí).2015版.第九十六頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察廖柏明.肝臟2011;16(4):350-351.62例非酒精性脂肪性肝病患者S-腺苷蛋氨酸組對照組S-腺苷蛋氨酸,1000mg/d療程8周維生素C,600mg/d療程8周觀察癥狀變化：右上腹脹痛或刺痛不適，乏力等；血脂變化：甘油三酯、總膽固醇肝功能變化：ALT,ASTN=31N=31一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究研究設(shè)計(jì)：第九十七頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸能夠有效治療非酒精性脂肪性肝病總有效率(%)100908070605040302010090.332.3P<0.05S-腺苷蛋氨酸治療NAFLD有效率高S-腺苷蛋氨酸安慰劑血脂(mol/L)8765432102.07S-腺苷蛋氨酸治療NAFLD改善患者血脂S-腺苷蛋氨酸安慰劑2.56.056.86*與治療前比P＜0.05#與對照組比P＜0.0552.15S-腺苷蛋氨酸安慰劑78.4560.1588.46*#**#S-腺苷蛋氨酸治療NAFLD改善患者生化指標(biāo)1009080706050403020100ALT（U/L）AST（U/L）*#*#

#甘油三酯總膽固醇N=31N=31N=31N=31N=31N=31廖柏明.肝臟2011;16(4):350-351.第九十八頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸治療非酒精性肝病的療效觀察-2VirukalpattigopalratnamMP,etal.JIndianMedAssoc2013;111(12):856-9.研究設(shè)計(jì)：224例非酒精性肝病相關(guān)IHC患者S-腺苷蛋氨酸，800~1000mg/d療程6周評(píng)價(jià)：醫(yī)生滿意度對相關(guān)癥狀的緩解對生化指標(biāo)的改善藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究第九十九頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸顯著改善肝臟相關(guān)生化指標(biāo)S-腺苷蛋氨酸治療可以顯著患者IHC生化指標(biāo)（p<0.005）生化指標(biāo)，u/l生化指標(biāo)，mg/dlN=224N=224N=223N=223VirukalpattigopalratnamMP,etal.JIndianMedAssoc2013;111(12):856-9.第一百頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸顯著改善患者的黃疸、瘙癢、疲勞等癥狀S-腺苷蛋氨酸治療可以顯著降低顯著改善患者黃疸、瘙癢、疲勞癥狀（p<0.0001）患者比例，%N=224N=223VirukalpattigopalratnamMP,etal.JIndianMedAssoc2013;111(12):856-9.第一百零一頁，共118頁。醫(yī)生對S-腺苷蛋氨酸的滿意度較高醫(yī)生對S-腺苷蛋氨酸治療的有效性和耐受性評(píng)價(jià)為“非常好”的分別為33.2%和43.8%，“好”的分別為60.7%和54.1%未發(fā)生S-腺苷蛋氨酸引起的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)醫(yī)生比例，%醫(yī)生對有效性和耐受性的評(píng)價(jià)81/244148/244107/244132/244VirukalpattigopalratnamMP,etal.JIndianMedAssoc2013;111(12):856-9.第一百零二頁，共118頁。S-腺苷蛋氨酸對健康相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)參數(shù)的影響S-腺苷蛋氨酸治療可以顯著降低患者疾病負(fù)擔(dān)指數(shù)（因疾病誤工天數(shù)和就醫(yī)天數(shù)）(p<0.0001)經(jīng)濟(jì)學(xué)參數(shù)N=224N=223VirukalpattigopalratnamMP,etal.JIndianMedAssoc2013;111(12):856-9.第一百零三頁，共118頁。腺苷蛋氨酸在幾種常見IHC中的應(yīng)用病毒性肝炎合