PCI圍術(shù)期抗凝治療中比伐盧定與肝素比較

目錄1背景文獻(xiàn)來源2

內(nèi)容介紹3

結(jié)論4第一頁，共35頁。背景經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）：醫(yī)生經(jīng)皮膚穿刺動脈，在X線下通過導(dǎo)管等器械，對冠狀動脈狹窄或閉塞位治療，使血管管腔恢復(fù)，血流重新通暢。通常用的是球囊擴張術(shù)和支架植入術(shù)。

PCI已成為急性冠脈綜合癥患者的最佳再灌注策略。PCI術(shù)中均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療。目前我國常用的抗凝藥物包括普通肝素、依諾肝素、比伐盧定和磺達(dá)肝葵鈉。第二頁，共35頁。背景目前急性冠脈綜合癥的患者抗凝治療爭議的焦點是比伐盧定與肝素孰優(yōu)孰劣？第三頁，共35頁。

背景比伐盧定20個氨基酸的肽類藥物，凝血酶的直接抑制劑與凝血酶的結(jié)合過程可控可逆血濃度與促凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)和活化凝血時間(ACT)呈線性關(guān)系不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作為輔助因子，量效關(guān)系更吻合對血栓中和循環(huán)中的凝血酶的抑制作用幾乎相同不受激活血小板的影響不減少血小板肝素由二種多糖交替連接而成的多聚體在體內(nèi)外都有抗凝血作用增強抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活抑制血小板的粘附聚集增強蛋白c的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)第四頁，共35頁。文獻(xiàn)來源1、StoneGW,WitzenbichlerB,GuagliumiG,etal.HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudinmonotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticentre,randomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.2、StefanieSchulz,JulindaMehilli,GjinNdrepepa,etal.

Bivalirudinvs.unfractionatedheparinduringpercutaneouscoronaryinterventionsinpatientswithstableandunstableanginapectoris:1-yearresultsoftheISAR-REACT3trial[J].EurHeartJ,2010,31(5):582-587

3、ValgimigliM,FrigoliE,LeonardiS,etal.Bivalirudinorunfractionatedheparininacutecoronarysyndromes[J]．NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.4、HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.2323.5、ShahzadA,KempI,MarsC,etal.Unfractionatedheparinversusbivalirudininprimarypercutaneouscoronaryintervention(HEAT-PPCI):anopen-label,singlecentre,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7.第五頁，共35頁。HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudinmonotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticentre,randomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.文獻(xiàn)1HORIZONS-AMI研究研究目的：對于直接進(jìn)行PCI手術(shù)的STEMI患者比伐盧定與肝素的有效性和安全性比較。3602例STEMI患者比伐盧定，1800例，一次性靜脈注射0.75mg/kg,隨后1.75mg/kg/h維持凈不良臨床事件主要心臟不良事件出血事件支架內(nèi)血栓發(fā)生率全因死亡率再梗塞肝素+GPI，1802例，60u/kg方法

3年第六頁，共35頁。對照組干預(yù)組缺血驅(qū)動的靶血管血運重建心臟病死亡率第七頁，共35頁。復(fù)合不良事件第八頁，共35頁。第九頁，共35頁。小結(jié)1、三年內(nèi)與分配接受肝素加GPI的1802名患者相比，1800名分配給比伐盧定單藥治療的患者全因死亡率、主要出血發(fā)生率較低。2、在缺血驅(qū)動的靶血管血運重建，支架內(nèi)血栓形成或復(fù)合不良事件方面無顯著差異。3、對于直接PCI的STEMI患者比伐盧定三年內(nèi)的有效性和安全性均高于肝素+GPI組。HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudinmonotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticentre,randomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.第十頁，共35頁。文獻(xiàn)2ISAR-REACT3試驗研究目的：評價經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)前接受600mg氯吡格雷治療的肌鈣蛋白陰性的患者，術(shù)中應(yīng)用比伐盧定對心臟不良事件的影響是否優(yōu)于普通肝素(UFH)方法StefanieSchulz,JulindaMehilli,GjinNdrepepa,etal.

Bivalirudinvs.unfractionatedheparinduringpercutaneouscoronaryinterventionsinpatientswithstableandunstableanginapectoris:1-yearresultsoftheISAR-REACT3trial[J].EurHeartJ,2010,31(5):582-587STEMI患者1年肝素，2281例，60u/kg

比伐盧定，2289例主要終點：死亡、心肌梗死（肌酸激酶[CK-MB]>2倍正常上限）、急診靶血管血運重建或住院期間的主要出血事件的復(fù)合終點次要終點：死亡、心肌梗死（CK-MB>2倍正常上限）及急診靶血管血運重建的復(fù)合終點第十一頁，共35頁。結(jié)果表明，兩組患者隨訪一年時主要終點無統(tǒng)計學(xué)差異（死亡、心肌梗死及急診靶血管血運重建）在比伐盧定組和UFH組分別為17.1%

:17.5%。次要終點亦無顯著性差異（死亡和心肌梗死、急診靶血管血運重建）在比伐蘆定組和UFH組分別為7.7%:6.7%，11.2%:12.5%。確定的支架血栓形成靶血管血運重建死亡，心肌梗塞或靶血管血運重建第十二頁，共35頁。肌酐心絞痛第十三頁，共35頁。小結(jié)用600mg氯吡格雷預(yù)處理后進(jìn)行PCI的患者，比伐盧定和肝素兩組在1年內(nèi)復(fù)合終點或任何單個終點事件中無顯著差異。StefanieSchulz,JulindaMehilli,GjinNdrepepa,etal.

Bivalirudinvs.unfractionatedheparinduringpercutaneouscoronaryinterventionsinpatientswithstableandunstableanginapectoris:1-yearresultsoftheISAR-REACT3trial[J].EurHeartJ,2010,31(5):582-587第十四頁，共35頁。MATRIX研究文獻(xiàn)3研究目的：對于直接進(jìn)行PCI手術(shù)的ACS患者比伐盧定與肝素的有效性和安全性比較。7213例ACS患者PCI術(shù)后繼續(xù)靜脈注射，1799比伐盧定3610例，一次性靜脈注0.75mg/kg,隨1.75mg/kg/h主要不良心血管事件凈不良臨床事件PCI術(shù)后停止靜脈注射，1811肝素，3603例，70u/kg方法30天ValgimigliM,FrigoliE,LeonardiS,etal.Bivalirudinorunfractionatedheparininacutecoronarysyndromes[J]．NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.

第十五頁，共35頁。主要不良心血管事件發(fā)生率凈不良臨床事件發(fā)生率第十六頁，共35頁。比伐盧定組的主要不良心血管事件發(fā)生率并未顯著低于肝素組（分別為10.3％和10.9％，P=0.44）凈不良臨床事件發(fā)生率（分別為11.2％和12.4％，P=0.12）。PCI術(shù)后比伐盧定輸注與未輸注比較，未顯著降低急性靶血管血運重建、明確的支架內(nèi)血栓形成、凈臨床不良事件發(fā)生的復(fù)合發(fā)生率（分別為11.0％和11.9％，P=0.34）。第十七頁，共35頁。比伐盧定組的主要不良心血管事件發(fā)生率、凈不良臨床事件發(fā)生率并未顯著低于肝素組。第十八頁，共35頁。

PCI術(shù)后比伐盧定輸注與未輸注比較，急性靶血管血運重建、明確的支架內(nèi)血栓形成和凈臨床不良事件發(fā)生的復(fù)合發(fā)生率差異不明顯第十九頁，共35頁。小結(jié)1、在急性冠脈綜合征患者中，比伐盧定組與肝素組相比主要不良心血管事件發(fā)生率和凈不良臨床事件的發(fā)生率并未顯著降低。2、PCI術(shù)后比伐盧定輸注組時緊急靶血管血運重建，明確支架內(nèi)血栓形成和凈不良臨床事件的復(fù)合發(fā)生率沒有顯著低于PCI術(shù)后不輸注組。ValgimigliM,FrigoliE,LeonardiS,etal.Bivalirudinorunfractionatedheparininacutecoronarysyndromes[J]．NEnglJMed,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.

第二十頁，共35頁。文獻(xiàn)4BRIGHT研究研究目的：比較直接進(jìn)行PCI手術(shù)的AMI患者比伐盧定與肝素加或不加替羅非班的優(yōu)劣。2194例AMI患者比伐盧定，738例，一次性靜脈注射0.75mg/kg,隨后1.75mg/kg/h維持（3-4h）主要終點：凈臨床不良事件心腦血管不良事件出血事件安全終點：支架內(nèi)血栓發(fā)生率30天內(nèi)血小板減少發(fā)生率肝素+替羅非班，730例，60u/kg+10ug/kg方法1年肝素，729例，100u/kgHanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.2323.第二十一頁，共35頁。不良心腦血管事件發(fā)生率凈不良臨床事件發(fā)生率出血獲得性血小板減少癥支架內(nèi)血栓治療組間30天凈不良事件發(fā)生率分別為8.8%、13.2%、17%，主要不良心腦血管發(fā)生率分別為5%、5.8%、4.9%，支架內(nèi)血栓形成率分別為0.6%、0.9%、0.7%，出血率分別為4.1%、7.5%、12.3%，獲得性血小板減少癥發(fā)生率分別為0.1%、0.7%、1.1%。第二十二頁，共35頁。凈不良臨床事件發(fā)生率不良心腦血管事件發(fā)生率出血支架內(nèi)血栓治療組間1年內(nèi)凈不良臨床事件發(fā)生率分別為12.8%、16.5%、20.5%，主要不良心腦血管發(fā)生率分別為6.7%、7.3%、6.8%，支架內(nèi)血栓形成率分別為1.2%、1.9%、1.2%，主要不良心腦血管事件和支架內(nèi)血栓形成率沒有顯著差異第二十三頁，共35頁。由圖可得單獨使用比伐盧定的凈不良臨床事件發(fā)生率明顯低于另外兩組第二十四頁，共35頁。由圖可得三個實驗組的主要心腦血管事件發(fā)生率沒有明顯區(qū)別第二十五頁，共35頁。小結(jié)1、在接受PCI治療的AMI患者中，PCI術(shù)后持續(xù)靜脈注射比伐盧定3-4h的凈不良臨床事件明顯減少。2、主要不良心腦血管事件和支架內(nèi)血栓形成事件與單獨使用肝素、肝素加替羅非班相比沒有明顯的優(yōu)勢。3、30天內(nèi)獲得性血小板減少癥發(fā)生率比伐盧定組明顯低與另外兩組。HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.2323.第二十六頁，共35頁。文獻(xiàn)5HEAT-PPCI研究研究目的：比較比伐盧定和肝素在PCI手術(shù)抗凝治療的優(yōu)劣。方法1812例STEMI患者比伐盧定，907例，一次性靜脈注射0.75mg/kg,隨后1.75mg/kg/h維持主要療效結(jié)果：全因死亡心腦血管不良事件再梗塞計劃外的靶病變血管重建主要安全結(jié)果：出血事件肝素，905例，70u/kg28天ShahzadA,KempI,MarsC,etal.Unfractionatedheparinversusbivalirudininprimarypercutaneouscoronaryintervention(HEAT-PPCI):anopen-label,singlecentre,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7第二十七頁，共35頁。由曲線圖可以看出在28天的隨訪中比伐盧定的主要療效結(jié)果和主要安全結(jié)果的發(fā)生率明顯高于肝素組。第二十八頁，共35頁。主要療效結(jié)果主要安全結(jié)果第二十九頁，共35頁。實驗預(yù)先指定了PCI手術(shù)穿刺點、是否有糖尿病、年齡等幾個亞組分析得出的森林圖可以看到肝素組有明顯的優(yōu)勢第三十頁，共35頁。小結(jié)與比伐盧定組相比肝素組可顯著降低PCI患者的主要不良事件發(fā)生率，沒有增加出血風(fēng)險而且大大降低了藥物的成本。ShahzadA,KempI,MarsC,etal.Unfractionatedheparinversusbivalirudininprimarypercutaneouscoronaryintervention(HEAT-PPCI):anopen-label,singlecentre,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7第三十一頁，共35頁。結(jié)論1、HORIZONS-AMI研究顯示,STEMI患者行直接PCI期間使用比伐盧定與肝素(常規(guī)或臨時合用GPI相比,前者可顯著減少死亡和主要出血事件,但均伴有急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險增高。2、ISAR-REACT3試驗結(jié)果顯示兩組的死亡、心肌梗塞或緊急血運重建發(fā)生率相似。3、MATRIX研究顯示，與單用肝素對比,比伐盧定降低全因死亡、心臟死亡、出血風(fēng)險無明顯優(yōu)勢。4、我國的BRIGHT研究1.用延時注射比伐盧定的方式(PCI術(shù)后持續(xù)靜脈滴注術(shù)中劑量的比伐盧定3-4h),發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者直接PCI期間,使川比伐盧定相比肝素或肝素聯(lián)合GPI可減少總不良事件和出血風(fēng)險,且不增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險。5、單中心HEAT-PPCI研究顯示,與比伐盧定組相比肝素組可顯著降低PCI患者的主要不良事件發(fā)生率，沒有增加出血風(fēng)險而且大大降低了藥物的成本。第三十二頁，共35頁。結(jié)論《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》擬行PCI且未接受任何抗凝治療的患者使用普通肝素70-100U/kg(如果聯(lián)合應(yīng)用GPI，則給予50～70U／kg劑量)(I，B)。初始普通肝素治療后，PCI術(shù)中可在活化凝血時問(ACT)指導(dǎo)下追加普通肝素(ACT≥225S)(Ⅱb，B)。

PCI時比伐盧定(靜脈推注0.75mg／kg，然后以1.75mg/kg/h。術(shù)后維持3～4h)可作為普通肝素聯(lián)合GPI的替代治療(I，A)。《急性ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2015)》直接PCI患者靜脈推注普通肝素70-100U/kg，維持活化凝血酶時間250-300s。聯(lián)合使用GPI則給予50～70U／kg劑量，維持活化凝血酶時間250-300s(I，B)。靜脈推注比伐盧定靜脈推注0.75mg／kg，然后以1.75mg/kg/h。1術(shù)后維持3～4h（Ⅱa,A）?！禔CCF/AHAST段抬高心肌梗死指南(2013)》擬行PCI且未接受任何抗凝治療的患者使用普通肝素70-100U/kg(如果聯(lián)合應(yīng)用GPI，則給予50～70U／kg劑量)(I，C)。

PCI時比伐盧定(靜脈推注0.75mg／kg，然后以1.75mg/kg/h。)如果需要可以術(shù)后給予0.3mg/kg

(I，B)。

第三十三頁，共35頁。參考文獻(xiàn)1、StoneGW,WitzenbichlerB,GuagliumiG,etal.HeparinplusaglycoproteinⅡb/Ⅲainhibitorversusbivalirudinmonotherapyandpaclitaxel-elutingstentsversusbare-metalstentsinacutemyocardialinfarction(HORIZONS-AMI):final3-yearresultsfromamulticentre,randomizedcontrolledtrial[J].Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-