藥物毒物的代謝動(dòng)力學(xué)

關(guān)于藥物毒物的代謝動(dòng)力學(xué)第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三2第一節(jié)藥物/毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄

藥物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三3生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三4生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)/促進(jìn)擴(kuò)散濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis)胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三5被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)特點(diǎn)：

順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)高低不消耗能量不需載體，無(wú)飽和性各藥間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過(guò)生物膜第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三6主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：水溶性大分子化合物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)形式。

逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點(diǎn)：

順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不需要能量需載體，有飽和性有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三7特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specializedtransport)內(nèi)攝作用（endocytosis）液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三8主要影響毒物通過(guò)細(xì)胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三9藥物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程。（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。

如安眠藥、有機(jī)磷農(nóng)藥等。藥物在胃腸道的任何部位均可被吸收，但主要是小腸，其次是胃。一、吸收（absorption）

第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三10藥物在胃腸道的吸收主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散。最大脂溶狀態(tài)和最小電離狀態(tài)下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解離度。例外：治療帕金森氏癥的藥物左旋多巴、人工甜味劑天冬酰苯丙氨酸甲酯可分別經(jīng)苯丙氨酸和天冬氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)載體被吸收。第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三11胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻咽支氣管肺泡毒物第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三12（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三13藥物從被吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身各組織器官的過(guò)程稱(chēng)為分布。藥物在機(jī)體內(nèi)各部位的分布并不均勻，其分布程度取決于器官組織中血流大小、從毛細(xì)血管擴(kuò)散進(jìn)入特定組織細(xì)胞的速率，但起決定作用的是藥物對(duì)組織的親和力。二、分布distribution（一）分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

。A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三141.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性（二）藥物（毒物）在組織中的儲(chǔ)存第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三15與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三162.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物、有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三173.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥、地西泮。4.藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存四環(huán)素、氟喹諾酮類(lèi)第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三18（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤(pán)屏障Placentalbarriers藥物滲入腦部的程度取決于其脂溶性，一般外來(lái)化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。大部分外來(lái)化合物透過(guò)胎盤(pán)的機(jī)理是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，則通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎。幾乎所有的藥物都能穿透胎盤(pán)屏障。

第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三19

藥物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化發(fā)生的化學(xué)變化并形成分解產(chǎn)物的過(guò)程。多數(shù)情況其藥理或毒理活性減弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)。

三、生物轉(zhuǎn)化Biotransformation

1.藥物代謝的部位

肝臟：富含生物轉(zhuǎn)化酶系，主要器官

肝外部位：肺、腸、腎、腦

、腸道等第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三202.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

①滅活、毒性降低②極性增加③產(chǎn)生毒性代謝物第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三21Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)。極性增加，有利于從體內(nèi)排出。第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三22CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，cytochromeP450,CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)（故又簡(jiǎn)稱(chēng)肝藥酶），有許多種同工酶。第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三23第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三24底物RH在細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下氧化反應(yīng)：RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三25許多藥物或其他化合物可以改變肝藥酶的活性，能提高活性的藥物稱(chēng)為“藥酶誘導(dǎo)劑”，反之稱(chēng)為“藥酶抑制劑”。酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進(jìn)代謝，通?？山档痛蠖鄶?shù)藥物的藥理作用，包括誘導(dǎo)劑本身和一些同時(shí)應(yīng)用的藥物。許多藥物能對(duì)肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加。第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三26常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長(zhǎng)期飲酒Smoking吸煙第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三27Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類(lèi)藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑口服避孕藥

常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三282）谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）是II相反應(yīng)中的重要酶系。許多外源化合物在第I相反應(yīng)中極易形成活性中間產(chǎn)物，它們可與生物大分子重要成分發(fā)生共價(jià)結(jié)合，對(duì)機(jī)體造成損害，谷胱甘肽能防止此種共價(jià)結(jié)合的發(fā)生。第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三29許多致癌物與肝臟毒物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中可形成對(duì)細(xì)胞毒性較強(qiáng)的環(huán)氧化物，如溴化苯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)生成環(huán)氧溴化苯是強(qiáng)肝臟毒物，但與谷胱甘肽結(jié)合，可被解毒并排出體外。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細(xì)胞胞液含量較多，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肝微粒體上亦有存在第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三30四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程。排泄途徑腎臟胃腸道肺臟汗腺乳汁第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三311.經(jīng)尿液排泄腎臟是排泄毒物的最重要器官，包括腎小球的被動(dòng)濾過(guò)、腎小管的重吸收和主動(dòng)分泌。腎小球?yàn)V過(guò)：腎小球毛細(xì)管具有孔道，直徑約7-10nm，分子量在6萬(wàn)以下的物質(zhì)皆可濾過(guò)。小分子毒物通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。只有與血漿蛋白結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)因分子量過(guò)大，不易透過(guò)孔道。第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三32腎小管的重吸收：腎小球?yàn)V過(guò)所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收。脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收進(jìn)入血液。腎小管分泌：通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入尿液排泄，如丙磺舒。同類(lèi)藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性。第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三33尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類(lèi)中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。2.經(jīng)其它途徑排泄

胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三34腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道，一部分隨糞便排出，一部分由于腸液或細(xì)菌酶催化增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟。毒物排泄速度減慢，毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三35經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等。經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等。經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三36第二節(jié)毒代動(dòng)力學(xué)Toxicokinetics以速率理論出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和過(guò)程。

時(shí)-量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心問(wèn)題，其目的是：求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。根據(jù)毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，揭示毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評(píng)估。第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三37藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評(píng)價(jià)以及將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評(píng)價(jià)等方面都有很大的幫助。第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三38藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)學(xué)處理現(xiàn)在一般用計(jì)算機(jī)程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可進(jìn)行房室數(shù)、計(jì)算模型等。第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三39一、動(dòng)力學(xué)模型(Kineticmodel)動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics生理動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三40基本概念：動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)

二房室模型(twocompartmentmodel)

中央室(centralcompartment)

周邊室(peripheralcompartment)（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三41多房室模型由一個(gè)中央室和若干個(gè)周邊室相互連接而成。中央室通常由血液及血液供應(yīng)豐富、血流通暢的組織器官構(gòu)成如心臟、肝臟、腎臟、腦組織等；周邊室通常指血管供應(yīng)較少、血流緩慢的組織器官如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪組織、皮膚等。房室生理學(xué)將體液分為血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等幾個(gè)部分（房室），藥代動(dòng)力學(xué)的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)字概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速達(dá)到平衡時(shí)，可將集體看成單一房室模型。如果毒物入血在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同，在達(dá)到平衡前有一個(gè)分布過(guò)程，可視為多房室模型。第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三421.一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三43一房室模型時(shí)-量曲線(xiàn)靜脈給藥后的藥物在血中濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間成正比靜脈給藥后在機(jī)體內(nèi)消除過(guò)程的一室時(shí)量曲線(xiàn)第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三44一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。當(dāng)毒物濃度極低時(shí)，如通常的接觸劑量（即暴露劑量），毒物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程如吸收、消除和生物轉(zhuǎn)化符合一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）。若毒物濃度很大，如實(shí)驗(yàn)中的最大耐受劑量，毒物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三45一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kCdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三46零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三47一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線(xiàn)為直線(xiàn)第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三48零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)，屬定量消除無(wú)固定半衰期血藥濃度用對(duì)數(shù)數(shù)表示時(shí)量曲線(xiàn)呈直線(xiàn)第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三492.二房室模型藥物中央室周邊室吸收消除第四十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三50二房室模型時(shí)-量曲線(xiàn)前段曲線(xiàn)下降迅速：藥物從中央室向周邊室