癌癥發(fā)生與研究歷史漫談

基因、細胞及癌的性質(zhì)癌癥的出現(xiàn)意味著人體生物機制的毀滅，非入侵者，屬自身細胞中的叛變者人體是個組織精妙的結(jié)構(gòu)，每個細胞都知道自己的使命，都有一套程序腫瘤細胞是特立獨行者，與正常細胞大相徑庭胚胎發(fā)育與細胞分化，腫瘤細胞是分化異常細胞內(nèi)的藍圖——基因組——細胞分化的控制機制第一頁，共20頁。真核基因組DNA，四個字母的一本書真核基因組結(jié)構(gòu)龐大，3×109bp，信息復(fù)雜

基因：DNA上的一段區(qū)域，單順反子基因不連續(xù)性斷裂基因（interruptedgene）、內(nèi)含子(intron)、外顯子(exon)非編碼區(qū)較多多于編碼序列(9:1)含有大量重復(fù)序列第二頁，共20頁。第三頁，共20頁。斷裂基因基因的編碼序列在DNA分子上是不連續(xù)的，為非編碼序列所隔開，其中編碼的序列稱為外顯子，非編碼序列稱內(nèi)含子。外顯子(Exon)

：真核細胞基因DNA中的編碼序列，這些序列被轉(zhuǎn)錄成RNA并進而翻譯為蛋白質(zhì)。內(nèi)含子(Intron)

：真核細胞基因DNA中的間插序列，這些序列被轉(zhuǎn)錄成RNA，但隨即被剪除而不翻譯。第四頁，共20頁。第五頁，共20頁。癌癥起源的線索：流行病學(xué)的啟示癌癥流行病學(xué)：癌癥發(fā)病率直至19世紀早期的癌癥發(fā)病率：相對罕見的病癌癥不是上帝的旨意：癌癥的發(fā)生與患者的特殊經(jīng)歷或者生活方式有關(guān)。地域與生活方式相聯(lián)系癌癥不是隨機自發(fā)的，是被激活的，與傳染病類似怎么證明癌癥是被激活的?動物重現(xiàn)：日本的兔子耳朵入侵者是致癌物質(zhì)而不是癌細胞，X線致癌也如此化學(xué)物質(zhì)和X線如何致癌：基因突變的概念1950年，致突變的致癌，致癌物實際就是誘變物家庭小作坊，驗證這些物質(zhì)埃姆斯的突變研究，致突變能力和致癌能力，例外：石棉和酒精第六頁，共20頁。找到突變基因：原癌基因癌癥發(fā)生出現(xiàn)兩個學(xué)派：化學(xué)物質(zhì)和病毒介紹一下病毒說：行為別開生面的勞斯肉瘤病毒等癌癥的地理分布和傳染病不一樣：看病毒派如何自圓其說，“廣泛分布偶然作惡”理論病毒分子生物學(xué)研究：病毒攜帶的基因引起了癌癥兩派的鴻溝及共同點，癌基因概念的提出，oncos擬合兩派鴻溝的理論：癌基因?qū)τ诎┌Y的發(fā)生的確至關(guān)重要，但引起癌癥的癌基因并非由侵入細胞的病毒帶來，化學(xué)致癌物起了作用，一旦發(fā)生基因突變，細胞基因就變成了強有力的癌基因，就像傳染性腫瘤病毒帶入細胞的癌基因一樣。第七頁，共20頁。新任務(wù)：找到突變的癌基因病毒學(xué)派找到了癌基因勞斯肉瘤病毒RSV的故事：src基因的發(fā)現(xiàn)Src哪里來的？RSV的親戚們都沒有基因偷竊現(xiàn)象的證實：1975src基因的兩副面孔：本來是好人，被拐賣后變成失足青年逆轉(zhuǎn)錄病毒：和RSV一樣的經(jīng)歷原癌基因：病毒癌基因的常規(guī)形式化學(xué)物質(zhì)誘變原癌基因，病毒攜帶癌基因，終于走到一條路上了第八頁，共20頁。在人類發(fā)現(xiàn)癌基因?qū)ふ胰祟惏┗颍阂粺o所獲，人類都沒有src基因移植技術(shù)：癌細胞的DNA讓正常細胞癌變細胞癌基因和病毒癌基因都起源于細胞的前正常基因——原癌基因新問題：受化學(xué)物質(zhì)或輻射引起突變的原癌基因，和被逆轉(zhuǎn)錄酶病毒挾持激活的原癌基因之間的聯(lián)系是怎樣的呢？比較細胞癌基因和病毒癌基因：ras的發(fā)現(xiàn)非病毒物質(zhì)如何改造原癌基因？基因點突變：GCCGGCGGTGCCGTCGGTdeardead第九頁，共20頁。

一個有30年煙齡的老人生了腫瘤，時年55歲。與其他所有煙民一樣，他的兩肺中充滿了強力誘變致癌物，有一些被肝臟中和了，還有一些經(jīng)由腎臟進入尿液。尿液里的部分強力致癌物襲擊膀胱內(nèi)壁細胞，而后進入細胞并隨機攻擊細胞DNA。在某個細胞內(nèi)部，由于一個堿基從G變成了T，一個ras原癌基因受到損害。發(fā)生堿基替換的ras基因現(xiàn)在變成了一個活性癌基因，開始驅(qū)使這個細胞生長。經(jīng)過幾年也許幾十年的時光，這個細胞的后裔都將攜有突變的ras癌基因，成長為致命的腫瘤塊。開始講故事第十頁，共20頁。癌基因活化的方式基因擴增，EGFRMyc基因突變：點突變基因重排：何杰金氏淋巴瘤Myc與抗體基因重排第十一頁，共20頁。腫瘤的多步發(fā)育事情棒極了嗎？流行病學(xué)不支持這樣的結(jié)論:各年齡段發(fā)病率差異太大癌基因一蹴而就說和多步驟學(xué)說接受突變癌基因的細胞本身有問題？“不死的”細胞，突變基因只是最后一根稻草懷疑被證實：癌基因被注入了真正正常的細胞——幾天前還生長在大鼠胚胎之中的大鼠細胞，沒有癌變癌癥多步起源說造就一個癌細胞的每一步都是一次罕見的突變，它影響著細胞基因組中這個或那個原癌基因。只有當累積了兩個或更多的這種突變時，細胞生長才會完全失控。解釋流行病學(xué)現(xiàn)象：老年人是青少年的幾百倍第十二頁，共20頁。非誘變劑的致癌物種進化論和癌癥發(fā)生的相似性細胞突變概率和腫瘤發(fā)生率的嚴重不一致：一個細胞發(fā)生一次突變影響一個生長控制基因，繁殖大量后代才可能再次被突變砸中化學(xué)物理誘變劑的加速作用非誘變致癌物的致癌作用：酒精的致癌作用，HBV的致癌作用，雌激素與乳腺癌的關(guān)系等非誘變致癌物促進細胞增殖第十三頁，共20頁。抑癌基因的發(fā)現(xiàn)癌基因突變理論存在的問題：癌癥的發(fā)育是連續(xù)激活一組癌基因的說法越來越站不住腳要么不需要多達2~6個癌基因突變，要么有一些不是癌基因細胞雜交實驗證明正常細胞的基因是顯性基因，具有控制細胞生長的基因發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因的雙保險家族性和散發(fā)性視網(wǎng)膜母細胞瘤：二次打擊學(xué)說已發(fā)現(xiàn)10多個抑癌基因第十四頁，共20頁。DNA的修復(fù)能力與癌癥發(fā)生DNA復(fù)制過程DNA修復(fù)能力DNA修復(fù)能力缺陷DNA修復(fù)能力的兩面性ATM基因的作用第十五頁，共20頁。免疫監(jiān)視作用哪兒去了？什么是免疫監(jiān)視作用？免疫監(jiān)視作用扮演重要角色癌細胞很聰明，黑社會組織很嚴密“警察”蛻變成了黑社會的保護傘還有辦法重建司法機構(gòu)嗎？腫瘤的免疫治療：細胞因子，DC瘤苗，殺傷細胞第十六頁，共20頁。胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生腫瘤基因表達的返祖現(xiàn)象：CEA、AFP等癌癥基因組學(xué)新發(fā)現(xiàn)：基因記憶癌癥干細胞理論癌癥干細胞看起來更像“好人”誘導(dǎo)多能干細胞：四個關(guān)鍵基因及microRNA誘導(dǎo)iPS第十七頁，共20