妊娠期間合理用藥

妊娠期間合理用藥第1頁/共69頁妊娠期間合理用藥

（2011版）第2頁/共69頁妊娠期用藥問題受到重視的原因1.化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射對子代健康影響的認(rèn)識逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。5.做過胸透、ct、鉬靶等x射線類檢查，最好三個月或半年后再懷孕，接受放射治療者半年內(nèi)別懷孕。在孕前三個月進(jìn)行x光照射，不但可造成胎兒畸形、流產(chǎn)、死胎等，還可能增加小兒10年后患癌癥的發(fā)生風(fēng)險。第3頁/共69頁典型事例1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年報告1例1960年報告30例1961年報告154例第4頁/共69頁DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用典型事例第5頁/共69頁人類畸形的原因（％）遺傳20染色體異常5環(huán)境因素10放射<1感染2-3（風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等）

藥物及化學(xué)物質(zhì)4-5多因素/不明65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）第6頁/共69頁妊娠期用藥婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）第7頁/共69頁藥物對妊娠的影響表現(xiàn)為以下結(jié)果：1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最容易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官尚未完全形成，用藥后也可能會造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后藥物對胎兒的影響主要是表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。第8頁/共69頁藥物對胎兒毒性的判斷一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量

包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。第9頁/共69頁藥物對胎兒毒性的判斷二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律。“全”嚴(yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o”無影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。第10頁/共69頁藥物對胎兒毒性的判斷

3.受精第9周后對各器官的影響其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。第11頁/共69頁藥物對胎兒毒性的判斷三、受藥物暴露的時間暴露時間長，受累器官多，程度嚴(yán)重四、親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對藥物損害的易感性五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響

同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測。第12頁/共69頁致畸物質(zhì)的定義當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。第13頁/共69頁FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類A

有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B

在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，例如：青霉素類。第14頁/共69頁C

對動物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯?，或者動物實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。D

已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。例如：卡馬西平和本妥英FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類第15頁/共69頁X

已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類第16頁/共69頁對動物實驗致畸的評估問題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實驗動物的數(shù)量往往有限。不同動物對藥物的反應(yīng)不同。（例如反應(yīng)停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。第17頁/共69頁懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素類（Androgens）白消安（Busulfan）治療慢粒白血病卡馬西平（Carbamazepine）鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛第18頁/共69頁香豆素 (Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹哪唑 (Danazol)乙底酚 (Diethylstilbestrol)異維甲酸 (Isotretinoin)

治療嚴(yán)重皮膚痤瘡懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥用第19頁/共69頁懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥物鋰 （Lithium）抗精神病

一度用于治療風(fēng)濕病他巴唑（Methimazole）治療甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）第20頁/共69頁放射性碘 (Radioactiveiodine)四環(huán)素 (Tetracycline)三甲雙酮 (Trimethadione)

抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癲癇病懷疑或已證實對人類有致畸作用的藥物第21頁/共69頁妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

第22頁/共69頁磺胺類 Sulfanmides B四環(huán)素類 Tetracyclines D萬古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第23頁/共69頁氨基糖甙類 AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類 FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin (動物實驗有不可以回逆的骨損害) 奧氟沙星 Ofloxacin (一般考慮不用，除非耐藥菌株)妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第24頁/共69頁氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第25頁/共69頁妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯(lián)體雙胎，動物實驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)第26頁/共69頁硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第27頁/共69頁妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類抗病毒藥：無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C第28頁/共69頁疊氮胸苷

B/C Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc) 抗HIV Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第29頁/共69頁妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類抗原蟲及蠕蟲類：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲)第30頁/共69頁噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定 Pyrimethamine (乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類第31頁/共69頁退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D第32頁/共69頁妊娠期常用的心血管藥物FDA分類地高辛 Digoxin C心衰常用藥奎尼丁 Quinidine C室上心動過速

室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心動過速 慢性高血壓第33頁/共69頁局麻藥（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide妊娠期常用的心血管藥物FDA分類第34頁/共69頁鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)妊娠期常用的心血管藥物FDA分類第35頁/共69頁血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巰甲丙脯酸Captopil 有致畸（主要腎）（開博通） 妊娠期禁用抗高血壓藥 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達(dá)嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期常用的心血管藥物FDA分類第36頁/共69頁妊娠期常用的利尿藥劑FDA分類噻嗪類 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)雙氫氯噻嗪 HydrochlothiazideC(雙氫克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (動物以及人類早孕時均有致畸報告)第37頁/共69頁妊娠期常用的抗凝劑FDA分類肝素 Heparin常規(guī)用的 C分子量4000-30000 不通過胎盤低分子 B分子量4000-6000 不通過胎盤第38頁/共69頁香豆素類 Coumarin D

華法令（Warfarin）對胎兒不良作用 (首三個月，15-25％) 鼻不發(fā)育 骨骼點采樣變化 腦積水、小頭畸形 生長遲緩、發(fā)育遲緩鏈激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B妊娠期常用的抗凝劑FDA分類第39頁/共69頁抗癲癇藥物KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率第40頁/共69頁導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān)抗癲癇藥物阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid第41頁/共69頁已有很多報告癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。第42頁/共69頁用藥時間問題在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同（Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍（Hauser等，1990）第43頁/共69頁日本的協(xié)作研究：未用藥者1.9％用二種藥者5.5％用三種藥者11％用四種藥者23％第44頁/共69頁抗癲癇藥對癲癇患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷（指）發(fā)育不良小頭第45頁/共69頁治療精神藥物包括：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神藥、第46頁/共69頁

苯并二氮卓類

對輕度焦慮狀態(tài)者、對衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥：包括安定是否致畸，尚有爭論（裂顎、肢體異常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗驚恐藥，有少數(shù)致畸報告，早孕時400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）第47頁/共69頁苯并二氮卓類三唑安定AlprazolumD（阿普唑侖）氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羥安定OxazepamC第48頁/共69頁三環(huán)類抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為常用藥物，有致畸報告。特別是在早孕時用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時間（Rowe）。該類藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴(yán)重時影響子宮胎盤血流。第49頁/共69頁三環(huán)類抗抑郁劑阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD第50頁/共69頁

抗精神病藥物氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC（奮乃靜）氨砜噻噸ThiothixeneC第51頁/共69頁三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC抗精神病藥物第52頁/共69頁抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬氨甲喋呤（MTX）同上第53頁/共69頁違禁藥物美國婦產(chǎn)科大學(xué)協(xié)會估計至少10％孕婦中應(yīng)用違禁藥物及某些有害物質(zhì)。715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此估計則有350,000－700,000嬰兒受違禁藥物影響。第54頁/共69頁酒精（Alcohol）在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥：先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺陷、頭面部異常、人中發(fā)育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻第55頁/共69頁

在日飲超過2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長缺陷、輕度智力發(fā)育不全。 日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多 （Holzman等，1995）。 哺乳類動物實驗，證實為給以相當(dāng)于人4兩/日以上純酒精，可導(dǎo)致子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。酒精（Alcohol）第56頁/共69頁煙草

已證明孕期吸煙對胎兒影響有量效關(guān)系（Stillman等，1986）吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤早期剝離發(fā)生率增加。但對煙草的研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。第57頁/共69頁大麻（Marijuana）

實驗證明大劑量時致畸，但人類中尚未見報導(dǎo)。苯丙胺（Amphetamines）

擬交感神經(jīng)作用藥物，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處理發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量的使用者與對照組間未發(fā)現(xiàn)致畸率增加。 （Hennonen等，1983）煙草第58頁/共69頁去甲麻黃堿（Methamphetamines）

未發(fā)現(xiàn)致畸率增加 Little等，1988 但I(xiàn)UGR發(fā)生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）

對母親－胎盤早期剝離增加4倍 （Shiono等，1995） 對子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺陷、腦畸形、室管膜下即腦室周圍囊腫。煙草第59頁/共69頁海洛因（Heroin）

其子代致畸率升高意見不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長遲緩、周產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮（Methadone）

用以戒斷海洛因，胎兒畸形率并未升高但以上兩者的新生兒成癮現(xiàn)象明顯，尤以后者為最。煙草第60頁/共69頁麻醉藥硫噴妥鈉 （Thiopental）

畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亞氮 Nitrousoxide

孕四