調(diào)節(jié)磷穩(wěn)態(tài)“雙刃劍”

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飲食吸收、骨釋放和腎排泄之間的平衡決定BlockGA,etal.AmJKidneyDis.2013Sep;62(3):457-73.第四頁(yè)，共27頁(yè)。CKD早期尿磷明顯下降，提示可能存在磷潴留CraverL,etal.NephrolDialTransplant.2007Apr;22(4):1171-6.一項(xiàng)交叉-橫斷面研究，納入了1836例依據(jù)K/DOQI指南分類的1-5期CKD患者，旨在深入研究歐洲人群中慢性腎病礦物質(zhì)代謝情況，并將其與當(dāng)時(shí)K/DOQI指南對(duì)CKD3-5期的推薦進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKD2期時(shí)尿磷水平與CKD1期相比已有很大差異，之后各期尿磷水平呈進(jìn)行性下降。第五頁(yè)，共27頁(yè)。早期磷潴留激活多條代償路徑以維持血磷穩(wěn)定MartinKJ,GonzálezEA.ClinJAmSocNephrol.2011Feb;6(2):440-6.腎功能↓血磷↑FGF-23↑1,25D↓PTH↑抑制作用隨腎功能下降而降低增強(qiáng)作用抑制作用第六頁(yè)，共27頁(yè)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23是CKD中

最早發(fā)生改變的礦物質(zhì)代謝指標(biāo)1,21.WolfM.JAmSocNephrol.2010Sep;21(9):1427-35.2.SciallaJJ,XieH,RahmanM,etal.JAmSocNephrol.2014Feb;25(2):349-60.第七頁(yè)，共27頁(yè)。FGF-23通過(guò)影響腸道吸收

和腎臟排泄來(lái)調(diào)節(jié)血磷水平RazzaqueMS.NatRevEndocrinol.2009Nov;5(11):611-9.FGF-23可以抑制腎臟對(duì)1a羥化酶的表達(dá)，從而抑制骨化三醇的合成和腸道對(duì)磷的吸收FGF-23可以抑制鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi-2a與NaPi-2c，從而增加腎臟對(duì)磷的排泄第八頁(yè)，共27頁(yè)。最新研究發(fā)現(xiàn)，CKD1-3期的患者中，

FGF-23水平與尿磷排泄分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)SakanH,NakataniK,AsaiO,etal.PLoSOne.2014Jan23;9(1):e86301.CKD1期CKD2期研究納入了236例接受過(guò)腎活檢的CKD患者，為了探究隨著CKD進(jìn)展，腎臟對(duì)FGF-23誘導(dǎo)的尿磷排泄作用和1,25D3合成作用是否會(huì)產(chǎn)生抵抗，研究分析了CKD各期時(shí)血清FGF-23水平與FePi和血清1,25D3的關(guān)系。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKD1-3期時(shí)，F(xiàn)GF-23水平與尿磷排泄分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)。尿磷排泄分?jǐn)?shù)（%）尿磷排泄分?jǐn)?shù)（%）CKD3期尿磷排泄分?jǐn)?shù)（%）第九頁(yè)，共27頁(yè)。該研究同樣發(fā)現(xiàn)，CKD1-3期的患者中，

FGF-23水平與1,25D3水平呈顯著負(fù)相關(guān)SakanH,NakataniK,AsaiO,etal.PLoSOne.2014Jan23;9(1):e86301.CKD1期CKD2期CKD3期血清1,25羥基維生素D3（pg/mL）血清1,25羥基維生素D3（pg/mL）血清1,25羥基維生素D3（pg/mL）研究納入了236例接受過(guò)腎活檢的CKD患者，為了探究隨著CKD進(jìn)展，腎臟對(duì)FGF-23誘導(dǎo)的尿磷排泄作用和1,25D3合成作用是否會(huì)產(chǎn)生抵抗，研究分析了CKD各期時(shí)血清FGF-23水平與FePi和血清1,25D3的關(guān)系。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKD1-3期時(shí)，F(xiàn)GF-23水平與血清1,25D3水平呈顯著負(fù)相關(guān)。第十頁(yè)，共27頁(yè)。大型隊(duì)列研究也證實(shí)

FGF-23水平可作為評(píng)估磷潴留的敏感指標(biāo)一項(xiàng)隊(duì)列研究納入3879例CKD2-4期患者，進(jìn)行了FGF-23基線檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23升高時(shí)，血磷和PTH仍在正常范圍內(nèi)，并且FGF-23隨著eGFR的下降顯著升高。在第一階段時(shí)，血磷輕微下降與FGF-23的上升相關(guān)。該研究提示FGF-23是CKD早期磷代謝的敏感指標(biāo)。IsakovaT,WahlP,VargasGS,etal.KidneyInt.2011;79(12):1370-8.第十一頁(yè)，共27頁(yè)。內(nèi)容概覽FGF-23——磷穩(wěn)態(tài)中的雙刃劍CKD早期：磷穩(wěn)態(tài)的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因素，磷潴留的預(yù)測(cè)因子CKD晚期：惡化患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素及早發(fā)現(xiàn)FGF-23異常，積極干預(yù)，避免惡化患者預(yù)后第十二頁(yè)，共27頁(yè)。血磷自CKD3期起呈進(jìn)行性升高一項(xiàng)交叉-橫斷面研究，納入了1836例依據(jù)K/DOQI指南分類的1-5期CKD患者，旨在深入研究歐洲人群中慢性腎病礦物質(zhì)代謝情況，并將其與當(dāng)時(shí)K/DOQI指南對(duì)CKD3-5期的推薦進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血磷自CKD3期起呈進(jìn)行性升高。CraverL,etal.NephrolDialTransplant.2007Apr;22(4):1171-6.第十三頁(yè)，共27頁(yè)。與此同時(shí)，F(xiàn)GF-23水平也顯著升高IsakovaT,WahlP,VargasGS,etal.KidneyInt.2011;79(12):1370-8.一項(xiàng)隊(duì)列研究納入3879例CKD2-4期患者，進(jìn)行了FGF-23基線檢測(cè)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23隨著eGFR的下降顯著升高，在達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的eGFR閾值(57.8ml/min/1.73m2)時(shí)，F(xiàn)GF-23水平顯著升高。第十四頁(yè)，共27頁(yè)。腎功能的進(jìn)一步下降使得FGF-23對(duì)磷的調(diào)節(jié)能力降低，

對(duì)心肌的脫靶效應(yīng)使其可能成為一種“毒素”1.KomabaH,etal.NatRevNephrol.2012Jun19;8(8)484-90.2.JuppnerH.KidneyInt2011;79(Suppl121):S24–S273.KovesdyCP,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2016Feb10:ajprenal.00606.2015.腎功能喪失導(dǎo)致腎臟無(wú)法對(duì)FGF-23做出反饋FGF-23共受體Klotho蛋白表達(dá)的下調(diào)，使甲旁腺對(duì)FGF-23抵抗FGF-23誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大第十五頁(yè)，共27頁(yè)。研究發(fā)現(xiàn)，

FGF-23水平越高，透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高JeanG,etal.NephrolDialTransplant.2009Sep;24(9):2792-6.第4分位數(shù)vs第1分位數(shù),P

=0.007,風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=2.5(1.3~5)生存概率(%)(<1100RU/mL)(1100–2700RU/mL)(2701–8400RU/mL)(>8400RU/mL)一項(xiàng)研究納入了某血透中心219例接受長(zhǎng)期血透(LHD)的患者，旨在明確與LHD患者中血清FGF-23水平升高的相關(guān)因素，以及FGF-23水平對(duì)患者2年生存率的影響。根據(jù)FGF-23水平的四分位數(shù)分析患者數(shù)據(jù)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估FGF-23水平對(duì)患者2年生存率的影響（調(diào)整混雜變量）。進(jìn)行年齡、性別、糖尿病、吸煙、使用阿法骨化醇、透析期、血清白蛋白水平、血清磷酸鹽三分位數(shù)、血鈣和PTH水平矯正后的生存分析結(jié)果顯示，血清FGF-23水平在最高四分位數(shù)的血透患者，其2年生存率顯著低于第一四分位數(shù)患者。時(shí)間(天)第十六頁(yè)，共27頁(yè)。FGF-23自然對(duì)數(shù)每升高1個(gè)單位即使血磷水平正常，F(xiàn)GF-23每升高1個(gè)單位，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高血磷水平(mg/dL)＜3.53.5-4.54.5-5.5死亡比值比1.8(1.2-2.8)即使血磷水平正常的透析患者，

FGF-23水平上升仍與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)研究納入10044例新血液透析患者，以探究血磷水平和死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并且在巢式病例對(duì)照樣本中納入第一年內(nèi)死亡的200例患者和存活的200例患者，以分析FGF-23水平的升高是否與死亡率上升獨(dú)立相關(guān)。GutiérrezOM,etal.NEnglJMed.2008Aug7;359(6):584-92.死亡比值比1.8(1.2-2.7)死亡比值比1.8(1.1-3.0)第十七頁(yè)，共27頁(yè)。內(nèi)容概覽FGF-23——磷穩(wěn)態(tài)中的雙刃劍及早發(fā)現(xiàn)FGF-23異常，積極干預(yù)，避免惡化患者預(yù)后維持正常血磷，糾正FGF-23異常，改善預(yù)后第十八頁(yè)，共27頁(yè)。指南建議使用“3D”原則管理血磷

磷結(jié)合劑是主要手段之一1.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.2.NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.3.中華腎臟病學(xué)會(huì).慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).4.ShinabergerCS,etal.AmJKidneyDis.2006Jul;48(1):37-49.5.KuhlmannMK.BloodPurif.2010;29(2):137-44.KDOQI、KDIGO和中國(guó)CSN指南均推薦磷管理的三種重要途徑1-3血磷管理嚴(yán)格控制飲食使用磷結(jié)合劑充分透析過(guò)度限磷會(huì)限制蛋白攝入3，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)4傳統(tǒng)透析無(wú)法保障充分降磷5第十九頁(yè)，共27頁(yè)。CKD早期磷結(jié)合劑干預(yù)可改善磷相關(guān)代謝OliveiraRB,CancelaAL,GraciolliFG,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Feb;5(2):286-91.目前認(rèn)為對(duì)CKD早期管理可延緩CKD進(jìn)程及相關(guān)的并發(fā)癥，因此作者開(kāi)展一項(xiàng)為期8周的劑量滴定研究（劑量滴定6周，洗脫期2周），旨在評(píng)估司維拉姆和鈣劑對(duì)CKD3-4期患者PTH和FGF-23的作用。隨機(jī)給予患者醋酸鈣（N=19）或司維拉姆（N=21），治療6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，司維拉姆與醋酸鈣均能降低PTH水平。相比鈣劑，司維拉姆組FGF-23顯著下降。白色：鹽酸司維拉姆；黑色：醋酸鈣；*：與基線相比（組內(nèi)）P<0.05；+：組間P<0.05iPTH水平的變化FGF-23水平的變化第二十頁(yè)，共27頁(yè)。碳酸司維拉姆——

全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無(wú)蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被吸收入血，無(wú)蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，多余含鈣/含金屬磷結(jié)合劑被吸收入血含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制司維拉姆（多聚體）作用機(jī)制諾維樂(lè)?（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).賽諾菲.2013.第二十一頁(yè)，共27頁(yè)。NICE指南顯示：

90天降磷效果對(duì)比，碳酸司維拉姆療效最佳NICE指南編寫(xiě)組進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析*，對(duì)比用于治療CKD5期透析患者高磷血癥的磷結(jié)合劑的有效性。研究人員從Medline、EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢測(cè)，僅報(bào)道對(duì)比不同磷結(jié)合劑或磷結(jié)合劑與安慰劑療效的RCT方可納入該項(xiàng)薈萃分析中。該項(xiàng)薈萃分析共納入46項(xiàng)研究。由于研究中普遍使用連續(xù)測(cè)定并且隨訪時(shí)間并不相同，因此無(wú)法建立單個(gè)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)所有治療手段的效力。所以，編寫(xiě)組以3個(gè)月（90天）、6個(gè)月（180天）和12個(gè)月（360天）為時(shí)間截點(diǎn)進(jìn)行了一系列網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。90天時(shí)：對(duì)13項(xiàng)RCT研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆有99.1%的可能（中位排名1,95%CI1,1）是90天時(shí)控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸鈣進(jìn)一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)8種治療手段進(jìn)行比較，各磷結(jié)合劑與碳酸鈣相比無(wú)顯著差異，但鹽酸司維拉姆組的平均血磷降低程度是單藥中最高的（相比碳酸鈣降低0.098mmol/L）；碳酸司維拉姆組的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸鈣相比）；360天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)5種治療手段進(jìn)行比較，結(jié)果中360天的降磷效應(yīng)，除碳酸鑭顯著弱于碳酸鈣外，其他藥物均無(wú)顯著差異。1.NICEclinicalguideline157–hyperphosphataemiainchronickidneydisease.Mar2013.2.http://*網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：用于評(píng)估比較未在RCT中直接對(duì)比的不同治療手段有效性的方法。與傳統(tǒng)薈萃分析不同，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對(duì)僅有一種治療手段相同的兩個(gè)或更多研究的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。第二十二頁(yè)，共27頁(yè)。中國(guó)三期注冊(cè)研究：

碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.69mmol/L2.522.572.461.88P<0.0001ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來(lái)自中國(guó)18個(gè)中心的205例血透患者，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。第二十三頁(yè)，共27頁(yè)。司維拉姆——強(qiáng)效降磷，達(dá)標(biāo)率達(dá)71%1.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.2.DelmezJ,etal.ClinNephrol.2007Dec;68(6):386-91.3.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003Oct;42(4Suppl3):S1-201.*血磷達(dá)標(biāo)參考KDOQI標(biāo)準(zhǔn)3橙色柱狀圖：KongX等人進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國(guó)透析患者M(jìn)BD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS3及DOPPS4的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。結(jié)果顯示，中國(guó)透析患者血磷處于指南推薦范圍的比例僅為38.5%

1藍(lán)色柱狀圖：DelmezJ等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究調(diào)查鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆對(duì)血透患者血磷、脂質(zhì)及碳酸根水平的影響。研究共納入79例血透患者，隨機(jī)給予鹽酸司維拉姆或碳酸司維拉姆治療8周，之后兩組患者互換治療藥物再治療8周。兩個(gè)治療組的平均劑量為6.0g/天。研究顯示，使用碳酸司維拉姆治療的血磷達(dá)標(biāo)患者比例為71%

2第二十四頁(yè)，共27頁(yè)。平均血磷（mg/dL）一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比接受司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過(guò)Agatston法對(duì)鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)