非小細(xì)胞肺癌二線治療策略

中國腫瘤發(fā)病率RankMaleFemaleTop1肺癌乳腺癌Top2胃癌肺癌Top3肝癌結(jié)直腸癌Top4結(jié)直腸癌胃癌Top5食管癌肝癌Top6膀胱癌卵巢癌Top7胰腺癌胰腺癌Top8白血病食管癌Top9淋巴瘤子宮內(nèi)膜癌Top10腦腫瘤腦腫瘤中國腫瘤類型分布DataSource:CSCO2007N=10767中國腫瘤監(jiān)測(cè)2008年全年數(shù)據(jù)中國高發(fā)病率腫瘤類型Source:SynovateTandemOncologyMonitor2008fullyearsdata,doctorbase=1033,patientbase=10767第一頁，共53頁。2011-04青島市衛(wèi)生局公布《2011年青島市居民死亡原因分析報(bào)告》2011年新增腫瘤確診病例10926例，平均每天新增約30名腫瘤患者，死亡13941例，腫瘤是居民死亡首因青島市居民發(fā)病最高的惡性腫瘤是肺癌，占腫瘤發(fā)病的24.32%，男性肺癌發(fā)病最高，占26.38%，其次是胃癌；女性肺癌居發(fā)病首位，占21.11%，其次是乳腺癌第二頁，共53頁。肺癌發(fā)病概況肺癌發(fā)病率在大多數(shù)國家有明顯增高的趨勢(shì)，發(fā)達(dá)國家中男性惡性腫瘤占首位，女性惡性腫瘤占第2、3位，是最常見的死亡率最高的惡性腫瘤我國分布上海、北京、東北和沿海幾個(gè)大城市的死亡率最高大多數(shù)患者就診時(shí)已是晚期（Ⅲ、Ⅳ期）80%以上的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）晚期NSCLC的自然病程為4-6月第三頁，共53頁。肺癌相關(guān)臨床治療指南與規(guī)范目前NSCLC的臨床治療指南/規(guī)范有：美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）治療指南美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）治療指南歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）治療指南美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）治療指南中國衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》和《市、縣級(jí)醫(yī)院常見腫瘤規(guī)范化診療指南（試行）》第四頁，共53頁。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕22號(hào)

各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局：為規(guī)范我國原發(fā)性肺癌臨床診療行為，進(jìn)一步提高我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)原發(fā)性肺癌診療水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，提高我國原發(fā)性肺癌患者生存率，降低病死率，我部組織專家制定了《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。二〇一一年二月十六日第五頁，共53頁。衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2011版二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向藥物EGFR-TKI第六頁，共53頁。第七頁，共53頁。一線雙藥聯(lián)合，二線模仿是否合理?Meta分析：6篇文獻(xiàn)(660例)，聯(lián)合組329例，單藥組331例河北醫(yī)學(xué)，2011單藥組與聯(lián)合組1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)第八頁，共53頁。聯(lián)合組總緩解率優(yōu)于單藥組(P＜0.05)第九頁，共53頁。3-4級(jí)惡心嘔吐癥狀聯(lián)合組高于單藥組(P＜0.05)3-4級(jí)血液學(xué)毒性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)第十頁，共53頁。結(jié)論二線聯(lián)合組較單藥組緩解率提高，有助于病情緩解局部控制的改善并沒有提高遠(yuǎn)期生存，1年生存率無明顯改進(jìn)不良反應(yīng)增加有利于指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療方案的選擇第十一頁，共53頁。Meta分析：多西他賽二線聯(lián)合以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與多西他賽單藥二線治療Meta分析：8個(gè)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)（2126例）聯(lián)合組相對(duì)單藥組：PFS(HR0.81，95%可信區(qū)間0.69-0.96，P=0.013)ORR(OR1.42,95%可信區(qū)間，P=0.03)OS(HR0.93,95%可信區(qū)間，P=0.308)CancerChemotherPharmacol，2012第十二頁，共53頁。聯(lián)合組III/IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少(OR1.2,95%CI1.00-1.45,P=0.05)血小板減少(OR4.53,95%可信區(qū)間1.75-11.75,P=0.002)腹瀉(OR1.78,95%可信區(qū)間1.16-2.74,P=0.008)結(jié)論：多西他賽兩藥聯(lián)合在總生存期方面不優(yōu)于多西他賽單藥治療，僅在延長(zhǎng)PFS中稍有優(yōu)勢(shì)第十三頁，共53頁。多西他賽聯(lián)合卡鉑IIIB期或IV期一線化療（不含鉑類及多西他賽）后進(jìn)展多西他賽50mg/m2，d1,15，卡鉑AUC4d1,15，q4wn=67多西他賽50mg/m2d1,15，q4wn=65希臘腫瘤學(xué)研究小組(HORG)，隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)：BMCCancer2010.10ORRPFSOS第十四頁，共53頁。ORR：DC組10.4%，D組7.7%,(p=0.764)中位PFS：DC組4.33個(gè)月，D組2.6個(gè)月,(p=0.012)中位OS：DC組10.27個(gè)月，D組7.7個(gè)月,(p=0.55)兩組副反應(yīng)沒有明顯差別單藥多西他賽、培美曲塞以及EGFRTKI是目前二線治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案二線治療的反應(yīng)率低于10%，OS7-8個(gè)月本研究聯(lián)合組較單藥組達(dá)到較好的PFS獲益(p=0.012)，OS及ORR沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第十五頁，共53頁。多西他賽聯(lián)合順鉑侯梅（華西醫(yī)院）比較多西他賽單藥與多西他賽聯(lián)合順鉑二線治療晚期NSLCL臨床療效及毒副作用現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011IIIB期或IV期一線化療后進(jìn)展，n=81多西他賽75mg／m2，d1q3wn=40多西他賽75mg／m2

d1順鉑80mg／m2

d

1-3q3wn=41DCRPFS第十六頁，共53頁。DCR：聯(lián)合組46.3％，單藥組35％

(P=0.208)

PFS：聯(lián)合組4.2月，單藥組3.0月(P=0.002)

聯(lián)合組血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯高于單藥組(P=0.032)

消化道反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

多西他賽聯(lián)合順鉑二線治療可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存不能顯著提高疾病控制率骨髓毒性明顯第十七頁，共53頁。多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑中國腫瘤雜志，2011比較多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑與多西他賽藥二線治療晚期NSCLC療效及毒副反應(yīng)：一線治療后進(jìn)展ⅢB／Ⅳ期

n=58多西他賽60mg/m2

d1奈達(dá)鉑80mg/m2d1

q4wn=20多西他賽60mg/m2d1q4wn=38ORRPFSMST第十八頁，共53頁。PFS：聯(lián)合組4.35月，單藥組4.0月(p>0.05)MST：聯(lián)合組13.5月，單藥組10.6月(p>0.05)ORR：聯(lián)合組50.0％，單藥組47.4％(p>0.05)骨髓毒性：聯(lián)合組與單藥組分別為15.0％和10.5％(p=0.003)第十九頁，共53頁。培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012一線進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IIIB-IV期n=79培美曲塞500mg/m2奧沙利鉑125mg/m2n=34培美曲塞500mg/m2n=45ORRTTPMST第二十頁，共53頁。DCR：聯(lián)合組63.6%vs單藥組47.5%(p=0.743)TTP：聯(lián)合組18周vs單藥組13周(p=0.002)OS：聯(lián)合組31周vs單藥組21周(p=0.006)二線治療中培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑化療方案表現(xiàn)出與培美曲塞單藥化療方案相似的安全性和緩解率，生存期顯著延長(zhǎng)第二十一頁，共53頁。二線聯(lián)合方案對(duì)比一線接受TAT/GEM進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IIIB-IV期紫杉醇140mg/m2卡鉑AUC3d1,15n=75長(zhǎng)春瑞濱45mg/m2卡鉑AUC3d1,15n=78TTPOSClinLungCancer，2011希臘腫瘤學(xué)研究小組(HORG)多中心隨機(jī)II期臨床實(shí)驗(yàn)：第二十二頁，共53頁。TTP：PC組3.5月vsNC組3.07月（p=0.287）OS：PC組7.83月vsNC組7.60月（p=0.287）兩種方案均表現(xiàn)出良好的耐受性，極少觀察到III/IV級(jí)不良反應(yīng)，也沒有觀察到因化療毒性致死的病例一線多西他賽或吉西他濱化療后二線紫杉醇或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類二聯(lián)化療其療效相似第二十三頁，共53頁。培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗《中國新藥》，2011一線進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IIIB-IV期n=30貝伐單抗15mg/kg培美曲塞500mg/m2卡鉑AUC6n=10培美曲塞500mg/m2卡鉑AUC6n=20ORRPFSMST第二十四頁，共53頁。DCR：試驗(yàn)組與對(duì)照組80.0％vs40.0％（p＜0.05）PFS：4.7月vs3.2個(gè)月（p＜0.05）OS：9.2月vs7.9個(gè)月（p＞0.05）兩組毒性比較：差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑二線治療晚期NSCLC在疾病控制率和中位無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于培美曲塞加卡鉑方案，且未加重不良反應(yīng)，患者能夠耐受第二十五頁，共53頁。SELECT：培美曲塞或多西他賽聯(lián)合

或不聯(lián)合西妥昔單抗治療含鉑化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的NSCLC的III期隨機(jī)研究KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十六頁，共53頁。SELECT：研究設(shè)計(jì)培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1+西妥昔單抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6個(gè)周期培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1，每3周方案，最多6個(gè)周期接受1次以上含鉑化療失敗的晚期NSCLC(N=938)KPS:60~100RKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.培美曲塞組(n=605)；多西他賽組(n=333)化療每周期3周方案，最多6個(gè)周期多中心、隨機(jī)、開放、III期研究主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)審)次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時(shí)間、癥狀緩解率、至癥狀改善時(shí)間、安全性第二十七頁，共53頁。SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性別：男性/女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年齡(歲)62.864.00.1390種族(%)0.6881白/黑89.0/8.387.2/7.9亞/西/其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理診斷：非鱗/鱗癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十八頁，共53頁。SELECT：最佳腫瘤緩解情況

(獨(dú)立評(píng)審評(píng)估)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十九頁，共53頁。SELECT：PFS(獨(dú)立評(píng)審評(píng)估)時(shí)間(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76個(gè)月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位2.89個(gè)月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十頁，共53頁。SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072時(shí)間(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79個(gè)月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位6.93個(gè)月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十一頁，共53頁。SELECT：EGFR陽性與PFS

(獨(dú)立評(píng)審評(píng)估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時(shí)間(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99個(gè)月培美曲塞+西妥昔單抗(n=200)：中位3.02個(gè)月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十二頁，共53頁。SELECT：EGFR不可檢測(cè)與PFS

(獨(dú)立評(píng)審評(píng)估)KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072時(shí)間(月)培美曲塞(n=32)：中位2.99個(gè)月培美曲塞+西妥昔單抗(n=21)：中位1.48個(gè)月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600第三十三頁，共53頁。SELECT：所有3/4/5級(jí)不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單抗(n=292)培美曲塞(n=289)P貧血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脫水(%)5.12.40.1265呼吸困難(%)11.012.10.6980疲勞(%)11.38.00.2059全身肌肉無力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白細(xì)胞數(shù)減少(%)9.69.00.8866痤瘡樣皮疹(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十四頁，共53頁。SELECT：研究結(jié)論在培美曲塞基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗未能改善既往含鉑治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的NSCLC患者的PFS或OS根據(jù)組織學(xué)或EGFR染色強(qiáng)度進(jìn)行分析后也沒有發(fā)現(xiàn)培美曲塞基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗能夠提高療效西妥昔單抗組不良事件/嚴(yán)重不良事件更多，與現(xiàn)有數(shù)據(jù)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十五頁，共53頁。評(píng)估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯(lián)合舒尼替尼二線治療晚期NSCLC的

II期隨機(jī)研究：CALGB30704HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十六頁，共53頁。CALGB30704：研究設(shè)計(jì)培美曲塞500mg/m2d1(n=41)舒尼替尼37.5mg/dd1-21(n=46)IIIB/IV期NSCLC一線化療后進(jìn)展PS0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼(n=41)R主要終點(diǎn)：18周PFS率次要終點(diǎn)：緩解率、OS、毒性分層因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性別：女vs.男HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.目標(biāo)入組225例患者，但由于獲益率降低，研究早期即被中止第三十七頁，共53頁。CALGB30704：基線特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性(%)545454PS0(%)323534IV期(%)888393組織學(xué)類型腺癌(%)665766

鱗癌(%)101515HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十八頁，共53頁。CALGB30704：PFS中位PFS(月)p=0.3HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十九頁，共53頁。CALGB30704：OS中位OS(月)培美曲塞vs.舒尼替尼：HR=0.65;95%CI=0.38-1.13培美曲塞vs.舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47;95%CI=0.27-0.82三組間雙側(cè)p=0.0179HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十頁，共53頁。CALGB30704：毒性*排除疾病相關(guān)死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液學(xué)毒性3級(jí)5854級(jí)0195級(jí)000總計(jì)12%21%36%非血液學(xué)毒性3級(jí)621214級(jí)2335級(jí)*011總計(jì)20%58%63%HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十一頁，共53頁。CALGB30704：研究結(jié)論培美曲塞單藥的安全性既優(yōu)于舒尼替尼單藥，也優(yōu)于舒尼替尼聯(lián)合培美曲塞與含舒尼替尼的兩組相比，培美曲塞單藥組的OS顯著更長(zhǎng)，培美曲塞聯(lián)合舒尼替尼組的OS最差HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十二頁，共53頁。

多西他賽+凡德他尼Vs多西他賽

編號(hào)：NCT00312377

LancetOncol，2010一線進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IIIB-IV期n=1391凡德他尼100mg/d多西他賽75mg/m2n=694安慰劑多西他賽75mg/m2n=697PFS第四十三頁，共53頁。PFS：聯(lián)合組4.0月，單藥組3.2月PFS：聯(lián)合組女性6月，單藥組4.2月(p=0.024)皮疹：9%vs1%第四十四頁，共53頁。

培美曲塞聯(lián)合凡德他尼

JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2011一項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床研究：一線進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IIIB-IV期n=534培美曲塞500mg/m2d1凡德他尼100mg/dd1-21q3w，n=256培美曲塞500mg/m2d1

q3w，n=278PFSMSTPFS沒有明顯差異（p=0.108)OS沒有明顯差異

(p=0.219)培美聯(lián)合凡德他尼組有更多的不良反應(yīng)事件，包括皮疹，腹瀉，高血壓第四十五頁，共53頁。小結(jié)延長(zhǎng)生存期是各項(xiàng)二線化療研究的終極目標(biāo)改善或維持生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)生存是二線化療主要研究目的一線接受過含鉑方案化療，難以耐受嚴(yán)重毒性的打擊，二線再予含鉑方案有發(fā)生累積毒性的危險(xiǎn)PS評(píng)分在二線化療病例選擇中具有重要意義密切關(guān)注重要臟器功能二線治療更應(yīng)貫徹個(gè)體化綜合治療原則第四十六頁，共53頁。謝謝第四十七頁，共53頁。SELECT：基線EGFR狀態(tài)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值EGFP結(jié)果0.3774無法檢測(cè)(%)7.010.5+1(%)12.011.5+2(%)15.317.4+3(%)39.235.5未知*(%)26.625.0*無法得到或無法分析組織KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第四十八頁，共53頁。SELECT：PFS/OS與組織學(xué)類型/EGFR亞組KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.250.51241.081.021.071.141.261.270.940.961.011.03HREGFR陽性O(shè)S(N=396)EGFR陽性PFS(N=396)EGFR不可檢測(cè)OS(N=53)EGFR不可檢測(cè)PFS(N=53)鱗癌OS(N=147)鱗癌PFS(N=147)非鱗癌OS(N=458)非鱗