實施期間抗菌藥物劑量調(diào)整

實施期間抗菌藥物劑量調(diào)整第1頁/共57頁CRRT實施期間抗菌藥物劑量調(diào)整第2頁/共57頁定義CRRT是指任何一種旨在替代受損的腎臟而進行的持續(xù)至少24小時的體外血液凈化治療技術。

第3頁/共57頁CRRT適應癥急性腎功能衰竭ARF多器官功能衰竭MODSSIRS急性肺水腫Acutepulmonaryoedema/SCUF嚴重液體超負荷Severeoedema中毒Drugintoxication/HDFOtherintoxication/HDFSeverelactateacidosis/HDF敗血癥休克Septicshock/HF

高鉀血癥Hyperthermia/HDorHF橫紋肌溶解綜合癥Rhabdomyolysis/HDF

第4頁/共57頁在對危重患者如急性腎衰（ARF）的治療中，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）較傳統(tǒng)的間歇性血液透析具有更大的優(yōu)勢，其臨床應用范圍也逐漸擴大。終末期腎病患者在接受腎替代療法的同時，也接受藥物的治療。血液凈化改變了這些患者體內(nèi)藥物代謝情況，有必要了解透析過程對這些藥物清除的影響。第5頁/共57頁CRRT時需考慮的問題終末期腎病患者在接受腎替代治療后如何調(diào)整藥物？

A腎衰后藥物如何調(diào)整？

B

CRRT時又如何調(diào)整？

C哪些藥物需要調(diào)整？D哪些藥物又不需要調(diào)整？抗菌藥物的療效與劑量的關系尤為密切——

PK/PD第6頁/共57頁CRRT的不同模式C-HD（血液透析）通過彌散的方式清除小分子溶質(zhì)。C-HF（血液濾過）通過對流的方式清除小、中、大分子溶質(zhì)。C-HDF（血液透析濾過）通過彌散加對流的方式清除小、中、大分子溶質(zhì)。C-HD和C-HF在清除小分子溶質(zhì)方面具有相似的效果，但C-HF比C-HD能更有效的清除中、大分子溶質(zhì)。C-HDF結合了彌散清除和對流清除的特點，使溶質(zhì)的清除更多。對于不同的CRRT模式，藥物的清除是不一樣的。第7頁/共57頁說明書的描述頭孢他定血液透析可有效清除藥物對于透析患者，用1g的負荷劑量，每次血液透析后加用1g美羅培南本品可通過血液透析清除

透析患者在血液透析時建議增加劑量環(huán)丙沙星透析可少量清除本藥（<10%）

透析后追加0.25~0.5g，每24h

1次

常規(guī)透析劑量=

CRRT劑量？

建議增加劑量，增加多少？《熱病》《TheRenalDrugHandbook》第8頁/共57頁CRRT實施期間影響抗菌藥物清除的三大因素

機體

藥物

CRRT第9頁/共57頁藥物特性對血液凈化清除的影響影響血液凈化清除的藥物特性藥物的清除途徑藥物分布容積蛋白結合率藥物分子量電荷第10頁/共57頁血液凈化時藥物的清除途徑體內(nèi)清除主要包括肝、腎及其他代謝途徑；體外清除主要包括透析、濾過、吸附和置換等。

ClT=ClR+ClNR+ClEC

ClT

代表藥物的總清除率；

ClR

代表腎臟對藥物的清除率；

ClNR

代表腎外途徑對藥物的清除率；

ClEC

代表體外對藥物的清除率)。第11頁/共57頁藥物的清除途徑在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百分比>30%)時,血透患者在使用該藥物時必須調(diào)整。例如：培氟沙星的腎清除占10％無需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％第12頁/共57頁藥物名稱清除途徑CRRT時的藥物調(diào)整頭孢唑林80-90%腎臟排泄需減量頭孢吡肟85%腎臟排泄需減量頭孢曲松腎臟、肝膽各50%不需調(diào)整卡泊芬凈1.4%腎臟代謝不需調(diào)整利奈唑胺30%腎臟排泄不需調(diào)整伏立康唑<2%腎臟排泄，大部分肝臟代謝不需調(diào)整若CrCL<50時，因環(huán)糊精蓄積,改口服或停藥抗菌藥物排泄途徑對CRRT劑量的影響第13頁/共57頁

主要經(jīng)肝臟代謝無需調(diào)整劑量的抗菌藥物阿奇霉素、頭孢曲松、氯霉素、克林霉素、米諾環(huán)素、利奈唑胺、多西環(huán)素、甲硝唑、莫西沙星；腎功能受損無需調(diào)整劑量的抗真菌藥物：兩性霉素B和兩性霉素脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑口服、米卡芬凈、伏立康唑口服常用抗菌藥物的清除途徑-1第14頁/共57頁藥物名稱清除途徑藥物名稱清除途徑青霉素G鈉75%腎臟排泄頭孢替安60-75%腎臟排泄阿莫西林克拉維酸鉀腎臟排泄：阿莫西林：60%，克拉維酸鉀：50%頭孢噻肟80%腎臟排泄阿莫西林舒巴坦鈉舒巴坦：80%腎臟頭孢曲松腎臟、肝膽各50%哌拉西林三唑巴坦腎臟排泄：哌拉西林70%；三唑巴坦80%頭孢他定80-90%腎臟排泄頭孢唑林80-90%腎臟排泄頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮25%腎臟排泄；舒巴坦84%腎臟排泄頭孢拉定90%腎臟排泄頭孢克肟主要經(jīng)腎臟排泄頭孢硫脒95%腎臟排泄頭孢地尼主要經(jīng)腎臟排泄頭孢克洛60-85%腎臟排泄頭孢吡肟85%腎臟排泄頭孢呋辛89%腎臟排泄頭孢西丁85%腎臟排泄常用抗菌藥物的清除途徑-2第15頁/共57頁藥物名稱清除途徑藥物名稱清除途徑頭孢美唑85-90%腎臟排泄環(huán)丙沙星50-70%腎臟排泄氨曲南60-70%腎臟排泄，12%糞便排泄左旋氧氟沙星75-90%腎臟排泄亞胺培南/西司他丁75%腎臟排泄氟康唑80%腎臟排泄美羅培南70%腎臟排泄伊曲康唑<0.03%腎臟排泄帕尼培南/倍他米隆腎臟排泄：帕尼培南28.5%，倍他米隆10%伏立康唑<2%腎臟排泄，大部分肝臟代謝慶大霉素90%腎臟排泄卡泊芬凈1.4%腎臟代謝阿米卡星95%腎臟排泄萬古霉素80-90%腎臟排泄甲砜霉素70-90%腎臟排泄替考拉寧80%腎臟排泄林可霉素4.9-30.3%腎臟排泄腎臟排泄利奈唑胺30%腎臟排泄克林霉素10%腎臟排泄磷霉素90%腎臟排泄常用抗菌藥物的清除途徑-3第16頁/共57頁藥物的分布容積藥物分布容積：當藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積，Vd,L/Kg=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）概念：脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，可以超過機體的水容積，因此，血液凈化對藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多藥物Vd≤0.7L/kg易清除，≥2L/kg難以清除例如：一個藥物在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,那么血液凈化清除的能力就很有限。第17頁/共57頁組織19克血漿1克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積大血透清除效果差例如：脂溶性高的藥物（地高辛）——在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,那么血液凈化清除的能力就很有限。第18頁/共57頁組織1克血漿19克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積小血透清除效果好水溶性高的藥物（慶大），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，血透清除效果好第19頁/共57頁藥物的分布容積血透（包括IHD和CRRT）不能將藥物迅速從血漿中清除，即說明書中的表述“血透時藥物不易透過”，藥物的血漿濃度較高，應按未進行血透條件下，相應的腎功能情況給予相應的藥物劑量。高流量IHD可將較高Vd的藥物迅速從血漿中清除，降低血藥濃度，但是一次透析清除只是體內(nèi)藥物一小部分，在兩次透析之間，血藥濃度會迅速回升。CRRT持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過程中藥物可從組織到血漿進行重分布，其在血漿濃度的改變很小。對于Vd較大、不易透過的藥物第20頁/共57頁藥物的分布容積血透可以將藥物迅速從血漿中清除，即說明書中的表述“血透時藥物可以透過”。如在透析前給藥，應提高藥物劑量，即從未透析時的重度腎功能損害時的劑量提高至中度腎功能損害時的劑量。行IHD，也可以在透析后補充一次劑量（按重度腎功能損害時的劑量）。對于Vd較小、易透過的藥物第21頁/共57頁藥物的分布容積行透析前的劑量（CrCL<10ml/min）行透析的劑量（10<CrCL<50ml/minor

50<CrCL<90ml/min）不行透析的劑量（CrCL<10ml/min）透析后補充的劑量（CrCL<10ml/min）CRRTIHD對于Vd較小、易透過的藥物or第22頁/共57頁抗菌藥物名稱Vd（表觀分布體積）腎功能正常時的劑量腎臟衰竭時的劑量調(diào)整CRRT時的劑量肌酐清除率估測值(CrCL),(ml/min)>50-9010-50<10頭孢唑林0.121-2gq8hq8hq12hq24-48hq12h美羅培南0.291gq8h1gq8h1gq12h0.5gq24h1gq12h阿米卡星0.257.5mg/kgq12h或15mg/kgqd7.5mg/kgq12h7.5mg/kgqd7.5mg/kgq48h7.5mg/kgqd環(huán)丙沙星2--30.2~0.4gq12h100%50-75%50%50%左旋氧氟沙星1.5-2.5(1.8)0.5gqd0.5gqd0.25gq24h首劑0.5g，維持0.25gq48h首劑0.5g，維持0.25gq48h抗菌藥物分布容積對CRRT劑量的影響第23頁/共57頁藥物名稱表觀分布體積藥物名稱表觀分布體積青霉素G鈉0.5

頭孢替安0.14阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林：0.3頭孢噻肟0.15-0.55阿莫西林舒巴坦鈉阿莫西林：0.3頭孢曲松0.15哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：0.18,三唑巴坦:0.3；頭孢他定0.28-0.4頭孢唑林0.12頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮0.28；舒巴坦0.14頭孢拉定0.25-0.46頭孢克肟0.11-0.6頭孢硫脒0.21

頭孢地尼0.35頭孢克洛0.3頭孢吡肟0.25頭孢呋辛0.13--1.8頭孢西丁0.13常用抗菌藥物的表觀分布體積-1第24頁/共57頁藥物名稱表觀分布體積藥物名稱表觀分布體積頭孢美唑0.08環(huán)丙沙星2--3氨曲南0.29左旋氧氟沙星1.5-2.5(1.8)亞胺培南/西司他丁亞胺培南0.23,西司他丁0.2氟康唑0.65-0.7美羅培南0.29伊曲康唑>10帕尼培南/倍他米隆帕尼培南13，倍他米隆26伏立康唑4.6慶大霉素0.3卡泊芬凈未知阿米卡星0.25萬古霉素0.43-1.25(0.65)甲砜霉素1.4替考拉寧0.94-1.4林可霉素0.7利奈唑胺0.57-0.85(0.6)磷霉素0.36常用抗菌藥物的表觀分布體積-2第25頁/共57頁藥物的分子量藥物的分子量對藥物的清除有影響藥物分子量對藥物清除的影響取決于藥物的轉(zhuǎn)運方式小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比。大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否則清除與超濾率相關。多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延長透析時間可改善較大分子清除。第26頁/共57頁力量血液側對流方式（血濾）血液側彌散方式（血透）透析液第27頁/共57頁小分子物質(zhì)氯化鈉SodiumChloride58.5尿素urea60磷酸phosphateacid96肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168葡萄糖Glucose180第28頁/共57頁中分子物質(zhì)多肽PeptideA778VitB12VitaminB121355菊糖Inulin5200微球蛋白B2-microglobulin

11800肝素Heparin11200肌球蛋白

Myoglobin17000因子DFactorD

24000白介素1Interleukin-131000蛋白酶Pepsin35000腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor39000-225000

第29頁/共57頁大分子物質(zhì)

Pre-albumin55000Antithrombin365000Albumin66000Hemoglobin68000Prothrombin68000Transferrin76500IgG160000Fibrinnogen341000Fibronectin(dimer)450000

第30頁/共57頁

LPS100000

0TNF-a174000.1-1.0Il-b170000.3IL-622000-29000ndIL-88000-90000.05-0.2IL-1035000-400000C3a25000.2-0.8C5a28000.02-0.07TCC10000緩激肽1060B內(nèi)非肽4000外毒素的分子量LPS200000-900000

類脂A相關片斷2000-4000肽聚糖1000-20000胞壁酸400-1000外毒素20000-50000外毒素片斷小于5000炎癥介質(zhì)和外毒素的分子量第31頁/共57頁原理與機制彌散對流吸附500500050000第32頁/共57頁抗菌藥物分子量對CRRT劑量的影響對于分子量較小、易透過的藥物HD：一般會推薦在透析后給藥，按CrCL<10的劑量如在透析前給藥的，應在透析后補充一次劑量，補充劑量按CrCL<10的劑量CRRT：一般可按正常或中度腎功能損害的劑量給藥對于分子量較大、不易透過的藥物HD：一般按CrCL<10的劑量給藥。CRRT：模式的不同會有不同的劑量，一般可用重度或中度腎損的劑量。第33頁/共57頁藥物名稱分子量HD的影響CRRT的劑量哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5；三唑巴坦：322.3可透過，2.25gq8h(CrCL<10)+0.75g(透析后)按中度腎損劑量2.25gq6h~q8h亞胺培南/西司他丁亞胺培南317.36，西司他丁358.453可透過，透析后給藥按正常~中度腎損劑量（0.5~1.0q12h）氟康唑306.28可透過，透析后給藥按正常~中度腎損劑量0.2~0.4qd卡泊芬凈1213不可透過不調(diào)整劑量（肝臟代謝）萬古霉素1486不可透過，按CrCL<10給藥；高通量透析：每次透析結束給予0.5gCVVH/HD:

1gq48h；CVVHDF1gq24h替考拉寧1875不可透過，按CrCL<10給藥6mg/kg/dq72h按中度腎損劑量6mg/kg/dq48h利奈唑胺337可透過不調(diào)整劑量（肝臟代謝）抗菌藥物分子量對CRRT劑量的影響第34頁/共57頁藥物名稱分子量藥物名稱分子量青霉素G鈉356.38頭孢替安598.54阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林：365.4；克拉維酸鉀：頭孢噻肟477.45阿莫西林舒巴坦鈉舒巴坦：255.23頭孢曲松661.6哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5；三唑巴坦：322.3頭孢他定637.7頭孢唑林476.5頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮667.65；舒巴坦255.22頭孢拉定349.9頭孢克肟507.5頭孢硫脒472.59頭孢地尼395.41頭孢克洛385.8頭孢吡肟480.57頭孢呋辛446.4頭孢西丁427.43常用抗菌藥物的分子量-1第35頁/共57頁藥物名稱分子量藥物名稱分子量頭孢美唑493.52環(huán)丙沙星331.4氨曲南435.43左旋氧氟沙星370.38亞胺培南/西司他丁亞胺培南317.36，西司他丁358.453氟康唑306.28美羅培南437.51伊曲康唑705.64帕尼培南/倍他米隆帕尼培南339.41，倍他米隆193.2伏立康唑349.3慶大霉素477.6卡泊芬凈1213阿米卡星585.6萬古霉素1486甲砜霉素356.23替考拉寧1875-1891林可霉素461.02利奈唑胺337磷霉素182.02常用抗菌藥物的分子量-2第36頁/共57頁藥物電荷藥物電荷對藥物的清除有影響由于膜在血液側對陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，減少了陽離子的清除，增加了陰離子的清除。盡管氨基糖苷類與蛋白質(zhì)結合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，這使得氨基糖苷類的透析清除變得復雜。第37頁/共57頁氨基糖苷類的透析清除所有接受氨基糖苷類藥物的透析病人都應監(jiān)測血藥濃度。透析病人氨基糖苷類的分布容積與非尿毒癥病人相似藥物名稱分子量蛋白結合率%Vd排泄途徑腎功能正常劑量HD后追加劑量CRRT劑量調(diào)整慶大霉素477.60-300.390%腎臟排泄5-7mg/kg/d可透過，透析后給予2mg/kgq48h3-5mg/kg/d阿米卡星585.6200.2595%腎臟排泄15mg/kg/d可透過，透析后給予5mg/kg7.5mg/kg/d第38頁/共57頁藥物的蛋白結合率藥物的蛋白結合率對藥物的清除有影響藥物與蛋白質(zhì)結合率是決定藥物清除的另一個重要因素，與蛋白結合率高的藥物不易被血液凈化所清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。當出現(xiàn)嚴重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多。第39頁/共57頁藥物的蛋白結合率蛋白結合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實際情況有一定差異。藥物與蛋白質(zhì)的結合率（不固定）的影響因素：尿毒癥毒素潴留、PH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭、藥物與蛋白質(zhì)克分子比等第40頁/共57頁藥物名稱分子量蛋白結合率分布體積CRRT劑量頭孢唑林476.574-860.12中度腎損劑量1gq12h頭孢西丁427.43700.13中度腎損劑量2gq12~q8h頭孢克洛385.8250.3正常腎功能劑量頭孢替安598.5480.14正常腎功能劑量抗菌藥物蛋白結合率對CRRT劑量的影響第41頁/共57頁常用抗菌藥物的蛋白結合率-1藥物名稱蛋白結合率藥物名稱蛋白結合率青霉素G鈉45-65頭孢替安8阿莫西林克拉維酸鉀

頭孢噻肟30-50阿莫西林舒巴坦鈉舒巴坦：38頭孢曲松90哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：21；三唑巴坦：23頭孢他定10頭孢唑林74-86頭孢哌酮/舒巴坦頭孢哌酮70-90；舒巴坦38頭孢拉定6--10頭孢克肟65頭孢硫脒23頭孢地尼60-70頭孢克洛25頭孢吡肟20頭孢呋辛50頭孢西丁70第42頁/共57頁常用抗菌藥物的蛋白結合率-2藥物名稱蛋白結合率藥物名稱蛋白結合率頭孢美唑84環(huán)丙沙星20-40氨曲南40-65左旋氧氟沙星20-25亞胺培南/西司他丁亞胺培南20,西司他丁40氟康唑11--12美羅培南2伊曲康唑100帕尼培南/倍他米隆帕尼培南7，倍他米隆73伏立康唑58慶大霉素0-30卡泊芬凈97阿米卡星20萬古霉素55甲砜霉素10--20替考拉寧90-95林可霉素77-82利奈唑胺31磷霉素<5第43頁/共57頁藥物的清除途徑、分布容積、分子量及蛋白結合率之間的相互關系

清除途徑>分布容積>蛋白結合率>分子量一般認為：1）正常情況下，腎清除百分比大于30％的藥物應該考慮體外清除的臨床意義；也就是說：當>30%時，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當加量而當藥物的腎清除百分比<30%時,可以不必調(diào)整劑量（常規(guī)劑量）

利奈唑胺30%腎臟排泄不需調(diào)整藥物名稱清除途徑CRRT時的藥物調(diào)整頭孢唑林80-90%腎臟排泄需減量第44頁/共57頁藥物的清除途徑、分布容積、分子量及蛋白結合率之間的相互關系

清除途徑>分布容積>蛋白結合率>分子量對于需調(diào)整劑量的藥物，應如何調(diào)整？由清除率決定

分布容積小，蛋白結合率高，較易清除分布容積大，蛋白結合率低，不易清除分布容積達到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少；也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物還是維持減量，因為藥物清除沒法由血透或血濾清除。藥物名稱分布容積蛋白結合率CRRT清除CRRT劑量頭孢西丁0.1270清除較多中度腎損劑量2gq12~q8h左氧氟沙星1.820~25清除較少重度度腎損劑量0.5gq48h第45頁/共57頁藥物的清除途徑、分布容積、分子量及蛋白結合率之間的相互關系

清除途徑>分布容積>蛋白結合率>分子量血漿蛋白結合率大于80％，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。也就是說:腎衰竭＋血透或血濾時，藥物還是維持減量對于大分子藥物，一般不易透過，需減量，且與透析模式關系較大。藥物名稱分子量HD的影響CRRT的劑量萬古霉素1486不可透過，按CrCL<10給藥；高通量透析：每次透析結束給予0.5gCVVH/HD:

1gq48h；CVVHDF1gq24h替考拉寧1875不可透過，按CrCL<10給藥6mg/kg/dq72h按中度腎損劑量6mg/kg/dq48h第46頁/共57頁透析膜/濾膜的性質(zhì)

膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素膜的面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）膜面積越大，清除率越高。補體激活也越高。膜孔徑越大，大分子物質(zhì)越容易清除，超濾系數(shù)（Kuf越大）。超濾量將不易控制。超濾量=Kuf×跨膜壓通過膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著。

第47頁/共57頁血流量、透析液流量及超濾量血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進入透析液中。透析液流速越快，藥物從透析液中移出越快，維持了彌散所需梯度。在選擇較高通量的濾膜的基礎上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過多的超濾，使血細胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。第48頁/共57頁不同CRRT模式下藥物的清除萬古霉素中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除HD的劑量：按CrCl<10給藥1gq4-7dCRRT期間的推薦使用劑量:

負荷劑量：15-20mg/kg維持劑量：CVVH/HD:

1gq48h；CVVHDF：1gq24h第49頁/共57頁不同CRRT模式下藥物的清除頭孢噻肟小分子量，易被