免疫治療預后因素

XXXXXXXXXXXXX成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科周從明2018-1-8免疫治療療效預測1免疫治療預后因素近年來，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法正在顛覆著整個癌癥治療領(lǐng)域，目前已經(jīng)在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌等眾多癌癥類型中取得了非常好的治療效果。但遺憾的是，只有約25%的患者能夠從這類免疫療法中獲益。免疫治療預后因素影響免疫治療療效的因素療效1、PD-L1的表達水平2、腫瘤突變負荷TMB3、EGFR突變狀態(tài)4、病理類型5、吸煙6、腸道菌群7、MSI8、TP539、廣譜抗菌素使用10、突變狀態(tài)11、放療13、其他12、化療免疫治療預后因素CM012：ORR與PD-L1表達有關(guān)LancetOncology2017免疫治療預后因素PD-L1表達與5年生存率5免疫治療預后因素ＴＭＢ的定義是全基因組中計入胚系ＤＮＡ變體后體細胞突變數(shù)目，具體是指腫瘤組織內(nèi)所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換、插入、缺失突變的總數(shù)。6免疫治療預后因素PD-L1>50%+高TMB7免疫治療預后因素PD-L1陰性肺腺癌患者一次PD-1治療腫瘤消失IwataT,etal.,CompleteResponseAchieved1YearafteraSingleAdministrationofNivolumabinaPatientwithLungAdenocarcinomawithNegativeExpressionofPD-L1.JThoracOncol.2017Dec;12(12):e205-e207.8免疫治療預后因素存在EGFR突變者效果差9免疫治療預后因素KRAS突變10免疫治療預后因素病理類型11免疫治療預后因素12免疫治療預后因素MSI13免疫治療預后因素D.T.Le,etal.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed201514免疫治療預后因素TMB與MSIZacharyR.Chalmers,etal.Analysisof100,000humancancergenomesrevealsthelandscapeoftumormutationalburden.GenomeMedicine201715免疫治療預后因素放療Shaverdian,N.,etal.,Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial.LancetOncol,2017在第一次使用PD-1抗體治療前，一半以上的患者是在9.5個月之前接受的放療，最短的是1個月，最長的是106個月。A、C圖是接受任一形式放療的患者，B、D圖是接受顱外放療的患者。OS：10.7月vs5.3月PFS：4.4月vs2.1月16免疫治療預后因素放療YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung[J].JournalofThoracicOncology,2017.17免疫治療預后因素放療YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung[J].JournalofThoracicOncology,2017.18免疫治療預后因素化療LangerCJerboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。Keytruda聯(lián)合化療的中位無進展生存期是13個月，單獨化療組的PFS是8.9個月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風險。19免疫治療預后因素化療LangerCJerboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。Keytruda聯(lián)合化療的中位無進展生存期是13個月，單獨化療組的PFS是8.9個月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風險。20免疫治療預后因素K藥聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。K藥聯(lián)合化療的中位無進展生存期是13個月，單獨化療組的PFS是8.9個月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進展風險。21免疫治療預后因素患者大便中Akkermansiamuciniphila影響PD-1抑制劑治療療效GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science腸道菌群22免疫治療預后因素對PD-1療法有反應(yīng)的30名患者與沒有反應(yīng)的13名患者的腸道菌群明顯不同。GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science23免疫治療預后因素研究人員以112例接受過抗PD-1免疫療法的致命性皮膚癌-晚期黑色素瘤患者為研究對象，通過16SRNA與全基因組測序，統(tǒng)計了患者糞便中微生物的多樣性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對PD-1療法有反應(yīng)的30名患者與沒有反應(yīng)的13名患者的腸道菌群明顯不同。V.Gopalakrishnanetal.Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti-PD-1immunotherapyinmelanomapatients.Science.2November2017Science免疫治療預后因素CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesanti–PD-L1efficacy.SivanA.Science.

2015Nov27;350(6264):1084-9黑色素瘤老鼠移植后給與PD-L1治療Science25免疫治療預后因素TP53----------NSCLC+pembrolizumabPotentialPredictiveValueofTP53andKRASMutationStatusforResponsetoPD-1BlockadeImmunotherapyinLungAdenocarcinoma.DongZYetal.,ClinCancerRes.2017Jun15;23(12):3012-3024.免疫治療預后因素RET：黑色素瘤；ATB：廣譜抗菌素(氨芐青霉素+鏈霉素+多粘菌素)MCA-205：肉瘤動物實驗GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.

science.2November2017.Science使用抗菌素27免疫治療預后因素NSCLC非小細胞肺癌；ATB(β-內(nèi)酰胺類+/-抑制劑、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類)；RCC腎癌；UC尿路上皮癌臨床研究PD-1/PD-L1抗體GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science28免疫治療預后因素29免疫治療預后因素ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet-InducedLeptin-ResistantMice.AmandineEverard,etal.DIABETES,VOL.60,NOVEMBER20112775GLP-1：胰高血糖素樣肽-130免疫治療預后因素比利時的研究人員于2013年研究發(fā)現(xiàn)Akkermansia細菌，能夠幫助減肥、改善肥胖，同時還能夠降低血糖、改善糖尿病，是非常重要的一種益生菌。它的工作方式是：調(diào)節(jié)腸道內(nèi)黏液厚度和維持腸道屏障完整性，減少糖分吸收。減肥細菌目前已經(jīng)知道艾克曼菌跟很多健康問題有反向關(guān)系。也就是艾克曼細菌越少的個體，越容易發(fā)胖、出現(xiàn)炎癥和2型糖尿病。反過來，如果腸道內(nèi)的艾克曼細菌越多，那么動物就有越少的肥胖、炎癥和2型糖尿病。31免疫治療預后因素研究人員給比正常老鼠的脂肪多兩至三倍的老鼠喂了一種被稱為Akkermansiamuciniphila的細菌，在不改變其飲食的情況下，它們的多余體重減少了近一半，且胰島素抗體水平也降低了。并且發(fā)現(xiàn)在患有遺傳性肥胖的小鼠的腸道中Akk菌的含量相較于瘦小鼠而言極少，還有，長期高熱量飲食的肥胖小鼠，腸道內(nèi)Akk菌含量也非常低。研究發(fā)現(xiàn)，人類同樣如此，身材好的人，腸道中Akk菌含量較為豐富（達到3-5%甚至更多），而肥胖人群的腸道中Akk菌相較于身材好的人來說含量則很低，兩類人群差異巨大。32免疫治療預后因素TheAkkermansia-muciniphilaisagutmicrobiotasignatureinpsoriasis.LiRongTan.ExpDermatol.2017Nov11銀屑病患者腸道內(nèi)菌群與正常人間的差異預防銀屑??？33免疫治療預后因素Ht:H.typhloniusAm:A.muciniphila腸道同時存在H.typhlonius和A.muciniphila的小鼠比只有H.typhlonius而沒有A.muciniphila的小鼠腸道腫瘤的發(fā)生率低50%(11.7個VS23.4個)。AkkermansiamuciniphilaandHelicobactertyphloniusmodulateintestinaltumordevelopmentin

mice.Celia

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