解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(藥理學(xué))

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs

要求：掌握阿司匹林藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。熟悉對(duì)乙酰氨基酚、保泰松的藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。了解其他有機(jī)酸類藥物（布洛芬）的作用特點(diǎn)、應(yīng)用及不良反應(yīng)。第一頁(yè)，共37頁(yè)。概念

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。

非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）

由于其特殊抗炎作用，與糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥）區(qū)別前列腺素抑制藥阿司匹林類藥氫化可的松甾體的一般結(jié)構(gòu)阿司匹林第二頁(yè)，共37頁(yè)。藥物發(fā)展史1828年：從柳樹(shù)皮中提取出水楊苷，水解后為水楊酸和葡萄糖1853年：用水楊酸和醋酐合成乙酰水楊酸1899年：拜耳（Bayer）藥廠合成阿司匹林（乙酰水楊酸），開(kāi)創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀(jì)50年代：合成了吡唑酮類（保泰松）20世紀(jì)60年代：合成了吲哚乙酸類（吲哚美辛）20世紀(jì)70年代：合成了丙酸類（布洛芬）、苯乙酸類等第三頁(yè)，共37頁(yè)。NSAIDs作用機(jī)制花生四烯酸代謝途徑及主要代謝物生物活性和藥物作用環(huán)節(jié)coxloxPLA2LTs5-HPETE第四頁(yè)，共37頁(yè)。抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）—PG合成酶的生物活性，使PG的合成減少，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。COX有2個(gè)同工酶：NSAIDs作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛抗炎不良反應(yīng)第五頁(yè)，共37頁(yè)。鎮(zhèn)痛作用一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同作用特點(diǎn)抗炎、抗風(fēng)濕作用解熱作用第六頁(yè)，共37頁(yè)。373638戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)輻射3935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞（有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原）感受溫度的刺激，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過(guò)程和散熱過(guò)程，維持體溫的恒定。解熱作用正常體溫調(diào)節(jié)—下丘腦第七頁(yè)，共37頁(yè)。解熱作用外源性致熱源（病原體及其毒素）↓進(jìn)入機(jī)體刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原(IL-1、IL-6、TNF等)

↓進(jìn)入中樞內(nèi)熱原作用于下丘腦前部

↓COX-2

前列腺素(PG)合成與釋放↑

↓PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫調(diào)定點(diǎn)上調(diào)至37℃以上

↓產(chǎn)熱↑

散熱↓↓體溫↑發(fā)熱及NSAIDs解熱機(jī)制

NSAIDsPG合成減少體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)至正常散熱↑產(chǎn)熱↓體溫降至正?！ǎ?shí)驗(yàn)證明，將微量PG尤其是PGE2注入動(dòng)物腦室內(nèi)，動(dòng)物也會(huì)發(fā)熱；我們對(duì)其使用NSAIDs，動(dòng)物的體溫會(huì)降至正常么？為什么？第八頁(yè)，共37頁(yè)。降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響。解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX，前列腺素合成酶)活性，從而抑制前列腺素(PG)的合成。與抗精神病藥氯丙嗪區(qū)別：NSAIDs解熱特點(diǎn)解熱作用第九頁(yè)，共37頁(yè)。NSAIDs氯丙嗪作用機(jī)制抑制(或減少)PGs的合成與釋放，體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)至正常，散熱↑產(chǎn)熱↓。直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞使其調(diào)節(jié)功能減弱，隨外界溫度變化而調(diào)節(jié)體溫。作用僅降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響。配合物理降溫，不僅可降低發(fā)熱者體溫，也可使正常體溫降到正常以下。用途用于各種發(fā)熱。用于低溫麻醉、人工冬眠不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)等，如惡心、嘔吐、腹瀉、胃潰瘍錐體外系統(tǒng)反應(yīng)等，如藥源性帕金森綜合癥NSAIDs與氯丙嗪對(duì)體溫的作用區(qū)別第十頁(yè)，共37頁(yè)?！胺堑洹敝委煼桨秆醑煟旱脱跹Y支持對(duì)癥治療：糖皮質(zhì)激素、抗感染藥物、增強(qiáng)免疫功能的藥物、中藥輔助治療發(fā)熱超過(guò)38.5℃者，可使用解熱鎮(zhèn)痛藥。高熱者給予物理降溫。兒童忌用阿司匹林，因該藥有可能引起Reye綜合征。紀(jì)念人類戰(zhàn)勝“非典”第十一頁(yè)，共37頁(yè)。中度鎮(zhèn)痛

嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效

慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效無(wú)藥物依賴性，無(wú)成癮性,無(wú)呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和釋放鎮(zhèn)痛作用第十二頁(yè)，共37頁(yè)。疼痛及NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制

組織損傷、炎癥或過(guò)敏致痛化學(xué)物質(zhì)生成、釋放↑

組織胺、緩激肽PG

（PGE1、PGE2、PGF2a）

致痛

痛覺(jué)感受器

疼痛痛覺(jué)增敏致痛（—）

NSAIDs鎮(zhèn)痛作用第十三頁(yè)，共37頁(yè)。NSAIDs協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成↑非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性↑致痛、痛覺(jué)增敏

炎癥（紅、腫、熱、痛）抗炎、抗風(fēng)濕作用

NSAIDs（除苯胺類）具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效，首選。

炎癥及NSAIDs機(jī)制第十四頁(yè)，共37頁(yè)。非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

常用藥物：水楊酸類（阿司匹林）、苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚）、吡唑酮類（保泰松）、其他有機(jī)酸類（吲哚美辛）選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

常用藥物：塞來(lái)昔布、羅非昔布、尼美舒利等。二、常用藥物分類第十五頁(yè)，共37頁(yè)。阿司匹林(aspirin)，又稱乙酰水楊酸【體內(nèi)過(guò)程】p.o.吸收快，1-2h達(dá)峰，迅速水解為水楊酸。分布廣：可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、胎盤(pán)。血漿蛋白結(jié)合率高（80%-90%）。肝臟代謝，肝臟代謝水楊酸的能力有限。

小劑量(<1g)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/22-3h；大劑量(>1g)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/215-30h。腎臟排泄，堿化尿液，排除增加

堿性尿中可排泄85%，在酸性尿中僅排泄5%）。三、水楊酸類（salicylates)第十六頁(yè)，共37頁(yè)。1．解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕常用劑量（0.5g）—解熱、鎮(zhèn)痛用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）—抗風(fēng)濕

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥。急性風(fēng)濕熱治療和鑒別診斷?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】—Aspirin第十七頁(yè)，共37頁(yè)。2．影響血栓形成小劑量（50-100mg/日）—防止血栓形成機(jī)制：小劑量抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。應(yīng)用：預(yù)防心梗，腦血栓，缺血性心臟病的發(fā)作；降低腦缺血中風(fēng)的發(fā)生率，死亡率；大劑量(100-200mg)—促進(jìn)血栓形成

機(jī)制：抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，使其抑制血小板聚集的作用減弱，促進(jìn)血栓的形成?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】—Aspirin第十八頁(yè)，共37頁(yè)。1.胃腸道反應(yīng)

最常見(jiàn)，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐。

對(duì)策：飯后服用、同服抗酸藥、或選用腸溶片。抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）致惡心、嘔吐。PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用?！静涣挤磻?yīng)】-Aspirin正常胃粘膜胃粘膜潰瘍第十九頁(yè)，共37頁(yè)。2.凝血障礙

治療量：抑制血小板聚集，出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量、長(zhǎng)期：抑制凝血酶原形成，加重出血（Vitk對(duì)抗）。

注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用【不良反應(yīng)】-Aspirin3.過(guò)敏反應(yīng)

少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克。哮喘患者易出現(xiàn)“阿司匹林哮喘”。

原因：抑制cox途徑，使lox途徑加強(qiáng)，LTs生成過(guò)多。治療：腎上腺素?zé)o效。用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素治療。

哮喘患者禁用。第二十頁(yè)，共37頁(yè)。4.水楊酸反應(yīng)

劑量過(guò)大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)。嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。應(yīng)立即停藥、i.v.碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄?！静涣挤磻?yīng)】-Aspirin5.瑞夷反應(yīng)綜合征（Reye’ssyndrome）國(guó)外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用Aspirin有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)為肝衰竭合并腦病。雖少見(jiàn)，但可致死，宜慎用。第二十一頁(yè)，共37頁(yè)。阿司匹林置換血漿蛋白中的雙香豆素類抗凝血藥甲苯磺丁脲類降血糖藥糖皮質(zhì)激素類出血低血糖反應(yīng)誘發(fā)潰瘍阿司匹林甲氨蝶呤從腎小管分泌排泄阻礙增強(qiáng)其毒性呋塞米、青霉素與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌水楊酸蓄積中毒【藥物相互作用】-Aspirin第二十二頁(yè)，共37頁(yè)。阿斯匹林現(xiàn)在和未來(lái)全世界每年消耗45000噸。中英科學(xué)家組織37個(gè)國(guó)家近千家醫(yī)院參加大規(guī)模臨床試驗(yàn)，治療急性缺血性中風(fēng)（即腦梗塞）具肯定療效。預(yù)防和治療急性心肌梗塞療效顯著。阿斯匹林和降低膽固醇的藥物“斯塔丁”并用，可降低患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)。阿斯匹林可防止一些廉價(jià)抗生素造成的耳聾。第二十三頁(yè)，共37頁(yè)。

非那西?。╬henacetin）使用最早，因腎損害，少用。

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛，paracetamol）為非那西丁活性代謝產(chǎn)物，是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。四、苯胺類（anilines)非那西丁對(duì)乙酰氨基酚代謝物第二十四頁(yè)，共37頁(yè)?！倔w內(nèi)過(guò)程】p.o.易吸收，肝代謝，t1/22-3小時(shí)，肝功不良者延長(zhǎng)?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】

抑制中樞PG的強(qiáng)度≈aspirin，外周作用弱；

解熱、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，抗炎抗風(fēng)濕作用弱；主要作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛及對(duì)aspirin不能耐受者或過(guò)敏者?！静涣挤磻?yīng)及防治】治療量：少，無(wú)胃刺激。偶見(jiàn)皮疹、藥熱等過(guò)敏反應(yīng)。久用：慢性肝、腎損害。過(guò)量：10~15g/次，急性中毒，產(chǎn)生肝壞死。肝腎患者慎用。勿大量、久用。對(duì)乙酰氨基酚第二十五頁(yè)，共37頁(yè)。五、吡唑酮類【體內(nèi)過(guò)程】保泰松（Phenylbutazone）p.o.，作用持久（t1/250-65h）；可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度達(dá)3周之久?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】抑制PG生物合成；抗炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性痛風(fēng)（促進(jìn)尿酸排泄）第二十六頁(yè)，共37頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)生率:10％-45％，不宜長(zhǎng)期、大量使用。

胃腸反應(yīng)：飯后服用減輕。潰瘍病患者禁用。

水鈉潴留：促進(jìn)氯化鈉、水重吸收—水腫。忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。

過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、剝脫性皮炎、粒細(xì)胞↓、血小板↓、再障?？芍滤?，見(jiàn)粒細(xì)胞↓停藥+抗菌藥防感染。

肝腎損害：肝、腎功能不全者禁用。

甲狀腺腫大及粘液性水腫：抑制甲狀腺攝碘所致。第二十七頁(yè)，共37頁(yè)。六、其他抗炎有機(jī)酸類吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)【藥理作用及應(yīng)用】

最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一

；解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強(qiáng)。抗炎作用為aspirin的10~40倍；不良反應(yīng)多，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。癌性發(fā)熱。第二十八頁(yè)，共37頁(yè)。發(fā)生率30％-50％。大多數(shù)與劑量過(guò)大有關(guān)。

胃腸反應(yīng)。

CNS反應(yīng)：25％-50％，頭疼、眩暈、精神失常。

造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞↓、血小板↓、再障。

過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、哮喘。

孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用?！静涣挤磻?yīng)】【禁忌癥】第二十九頁(yè)，共37頁(yè)。藥物特點(diǎn)舒林酸作用同吲哚美辛，強(qiáng)度僅1/2，作用持久，不良反應(yīng)少雙氯芬酸強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥。解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用強(qiáng)于吲哚美辛和阿司匹林。布洛芬（芬必得）作用似阿司匹林；主要用于抗風(fēng)濕治療，現(xiàn)也用于鎮(zhèn)痛、降溫。胃腸反應(yīng)輕，易耐受。萘普生與布洛芬同類藥，其作用、用途均相似。吡羅昔康解熱鎮(zhèn)痛抗炎強(qiáng)（類似吲哚美辛）。作用持久，t1/236-45h，（1次/天）。其他第三十頁(yè)，共37頁(yè)?？寡鬃饔迷黾?，不良反應(yīng)減少七、選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑藥物特點(diǎn)美洛昔康較強(qiáng)的消炎、止痛、退熱作用。用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。不良反應(yīng)同吲哚美辛，尚有心血管系統(tǒng)（血壓升高）塞來(lái)昔布抑制COX-2較抑制COX-1高出375倍。用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等。不良反應(yīng)少，偶有心臟毒性。羅非昔布主要治療骨關(guān)節(jié)炎。胃腸道反應(yīng)輕。心血管風(fēng)險(xiǎn)。尼美舒利新型NSAID，抗炎作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小。主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、痛經(jīng)。第三十一頁(yè)，共37頁(yè)。八、解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍成分與含量（g/片）名稱阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚非那西丁氨基比林咖啡因苯巴比妥用法復(fù)方阿司匹林片0.22680.1620.0351~2片/次，3次/日去痛片0.150.150.050.0151~2片/次，3次/日氨啡咖片0.150.10.031~2片/次，3次/日速效感冒膠囊0.250.0151粒/次，2次/日常與中樞抑制藥巴比妥類（鎮(zhèn)靜/催眠）、咖啡因（縮腦血管）等配伍，緩解頭痛和感冒等癥狀。復(fù)方常含有非那西?。I損害）、氨基比林（血液毒性）等，應(yīng)警惕。常用復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥成分第三十二頁(yè)，共37頁(yè)。九、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。

抗風(fēng)濕藥分四類：非甾體抗炎藥—一線藥物（改善癥狀藥）類固醇激素—二線慢作用藥起效前的過(guò)渡藥，不宜久用慢作用抗風(fēng)濕藥—二線藥物（病情改善藥—通過(guò)免疫抑制和/或抗炎作用）抗瘧藥（氯喹）、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶免疫抑制劑—環(huán)磷酰胺、雷公藤等。第三十