骨質疏松全程管理

個人簡介

陳超，主任醫(yī)師，安徽省立醫(yī)院內分泌科副主任，碩士生導師，安徽省醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會常委，安徽省醫(yī)學會內分泌分會委員，安徽省衛(wèi)生系統(tǒng)青年領軍人才（第五周期學術與技術帶頭人）。

第1頁，共42頁。骨質疏松癥的臨床表現(xiàn)寂靜的殺手（多數(shù)無癥狀）骨痛體形的改變骨折第2頁，共42頁。我國骨質疏松癥患者約7000萬2007國際骨質疏松大會會刊．北京：中華醫(yī)學會骨科學分會，2007：4．9．按全國2006年調查估算，在50歲以上人群中，約有6,944萬人（男1,534萬，女5,410萬）患有骨質疏松癥；約21,390萬人存在低骨量（男10,043萬，女11,347萬）?！豆琴|疏松癥中國白皮書（2008）》第3頁，共42頁。1JBoneMinRes7:1005-10,19922JBoneMinRes17:716-724,20023America’sBoneHealth:TheStateofOsteoporosisandLowBoneMassinOurNation.Washington,DC:NationalOsteoporosisFoundation1-12,2002骨質疏松性骨折已成為全球面臨的難題在全球范圍內一位女性在其整個生命中發(fā)生一次骨質疏松性骨折的風險為30-40%1在歐洲，每年每1000名年齡>50歲的女性中就有11例椎體骨折的發(fā)生2僅在美國就有800萬女性罹患骨質疏松癥，同時有2200萬女性骨量減低3,年齡>50歲的女性因骨質疏松癥導致骨折的發(fā)生率為50％第4頁，共42頁。發(fā)生骨折女性人數(shù)骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率每1000人每年<–3.5>1.00.5to0.0–0.5to–1.0–1.5to–2.0–2.5to–3.01.0to0.50.0to–0.5–2.0to–2.5–1.0to–1.5–3.0to–3.5BMDT-scores發(fā)生骨折女性人數(shù)*NationalOsteoporosisRiskAssessmentStudy.1.Adaptedfrom:ArchInternMed.2004;164:1108-1112.52%新發(fā)脆性骨折發(fā)生在骨量低下階段

0510152025303540455005010015020025030035040045018％52％NORA研究第5頁，共42頁。WasnichRD:PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism.4thedition,199950-70歲絕經后婦女椎體骨折的發(fā)生率明顯高于其他部位髖部4030201050 60 70 80椎體腕部年齡每1000名女性年發(fā)病率第6頁，共42頁。LindsayRetal.JAMA285:320-23,20012725postmenopausalwomenrandomizedtoplacebo進入研究第一年051015新發(fā)椎體骨折發(fā)生率(%)初始椎體骨折數(shù)量RR=7.3(4.4,12.3)RR=5.1(3.1,8.4)RR=2.6(1.4,4.9)0112已有椎體骨折史的絕經后婦女，再發(fā)椎體骨折風險顯著增加第7頁，共42頁。低生活質量骨質疏松性骨折骨質疏松性骨折的特點高發(fā)病率高死亡率高致殘率高費用骨質疏松性骨折具有“四高一低”的特點第8頁，共42頁。治療原則和方案選擇1.治療原則

2.治療對象的選擇

3.藥物種類范圍選擇

4.藥物單個應用的選擇一線推薦二線推薦

5.治療時機選擇

6.療程選擇

7.聯(lián)合和序貫治療方案選擇第9頁，共42頁。1.骨質疏松藥物治療原則a目標原則

1.主要目標：降低骨質疏松性骨折風險（預防首次和再次骨折）

2.具體目標：減緩、改善、矯治導致骨松性骨折的風險因素低骨量（骨量低下→骨松改變）異常骨代謝（轉換狀態(tài)）有關導致骨量和骨質量的危險因素（固有、非固有）1.BodyJJetal:OsteoporosInt,2010,21:1657-16802.CommingsSRetal:JBMR,2013,3:433-438第10頁，共42頁。

1.骨質疏松藥物治療原則b3.藥物治療的個體化原則人群差異性治療可達目標:60’yr.≠85’yr.

個體差異性治療1.Servermanetal:OsteoporosInt,2011,22:1-92.CummingsSRetal:JBMR,2013,3:433-438循證醫(yī)學規(guī)范操作

個體化第11頁，共42頁。骨量年齡絕經5年內，雌激素下降速度最快，年骨量丟失率平均為5%；絕經5年后，骨丟失率也減慢到每年1%。治療的時間窗在哪里？Window骨量峰值絕經第12頁，共42頁。2.藥物治療對象的選擇a1.確診骨松患者：BMD≤-2.5

脆性骨折

2.骨量低下患者：BMD-2.5≤-1.0+1項以上危險因素±骨折

3.無BMD測定時：

-已發(fā)生過脆性骨折

-OSTA篩選為“高風險”

-FRAX工具計算：髖部骨折概率≥3%

任何重要骨松性骨折概率≥20%原發(fā)性骨質疏松癥診治指南,2011版,CJOBMR,2011,4:2-17第13頁，共42頁。3.藥物種類范圍選擇a.1循證醫(yī)學證據（級別）

2.權威學術機構指南的認可

3.盡可能有行政當局的認可和批準也不妨礙科學地應用

有效+安全+方便+醫(yī)保范圍

指南有助經驗治療的不準確性文獻資料的復雜性第14頁，共42頁。3.藥物種類范圍選擇b.

我國FDA批準治療骨質疏松癥藥物1.雙磷酸鹽類：口服：阿倫、依替、伊班、利噻、

靜脈：唑來2.降鈣素類：鮭魚、鰻魚3雌激素類4.選擇性雌激素受體調節(jié)劑5.甲狀旁腺激素6.鍶鹽7.活性VD8.VK9.植物雌激素10.中藥：SFDA批準

原發(fā)性骨質疏松癥診治指南,2011版,CJOBMR,2011,4:2-17第15頁，共42頁。ACP指南對抗骨質疏松藥物預防骨折的臨床證據總結藥物對骨折風險的作用和證據水平備注椎體骨折非椎體骨折髖部骨折雙膦酸鹽類阿侖膦酸鈉↓；A↓；A↓；AFDA批準用于預防或治療依替膦酸鈉↓；A?；B?；AFDA未批準伊班膦酸鈉↓；A?；A未研究FDA批準用于預防或治療利塞膦酸鈉↓；A↓；A↓；AFDA批準用于預防或治療唑來膦酸鈉↓；A↓；A↓；AFDA批準用于預防降鈣素*↓；B?；A未研究FDA批準用于治療；EMA不再批準用于治療（因其可增加腫瘤發(fā)生的風險）雌激素↓；A↓；A↓；AFDA批準用于預防鍶鹽↓；A↓；A↓；A未批準特立帕肽↓；A↓；B?；CFDA批準用于治療SERMs雷洛昔芬↓；A?；A?；AFDA批準用于預防或治療他莫昔芬?；A未研究?；AFDA未批準QaseemA,etal.AnnInternMed.2008;149(6):404-15.第16頁，共42頁。4.單個藥物應用的選擇a.

眾多藥物如何依次選用？第17頁，共42頁。4.單個藥物應用的選擇b.阿侖膦酸鈉利塞膦酸鈉

口服藥順應性差

胃腸道不能耐受

靜注唑來膦酸伊班膦酸鈉或鍶鹽

甲旁性激素抗RANKL抗體1、絕經早期、腰椎骨量下降為主骨質疏松女性SERMsHRT2、絕經中晚期（70歲以后）腰椎和髖部T值均<-2.5、男性骨質疏松3、重度骨質疏松T值均<-3.5、多次脆性骨折第18頁，共42頁。5.骨松癥藥物治療療程a

每一藥物療程：

1.按其藥物自身特點(實驗和臨床)

骨藥效起效、維持、消失時間

2.達到最大效益和維護目標所需的劑量和時間(臨床證據)(安全性+有效性)

藥物療程取決于各藥物自身的特點和已獲得的臨床研究結果第19頁，共42頁。5.骨松癥藥物治療療程

藥物長期應用的臨床試驗和總結提供了療程的循證依據1.雙磷酸鹽≥10年

2.SERM雷諾昔芬8年

3.雌激素6年

4.雷奈酸鍶8年5.PTH18-24月第20頁，共42頁。6.骨松癥藥物治療療程NAMS:2010positionstatement.Menopause,2010,17:23-541.主張連續(xù)服藥:衰老相關性慢性疾病治療5年后停服會加速骨丟失，明顯增加痛性椎體骨折2.雙膦酸鹽類：療程3-5年風險評估后藥物假期1-2年假期用藥：SERM或其他非BPS類3.激素類和生物制劑類藥物：一旦停用其療效會較快消退，BPS后續(xù)維持療效第21頁，共42頁。各類藥物的推薦療程及注意事項藥物推薦療程注意事項鈣和維生素D（含活性維生素D）長期定期監(jiān)測血、尿鈣水平降鈣素一個療程≤3個月反應好可以間歇性重復使用PTH（特立帕肽）≤24個月雙膦酸鹽一般3-5年根據療效反應和不良反應，酌情考慮停藥或用藥假期；療效良好者可繼續(xù)用雌激素尚無明確療程限定，≤5年為宜每年評估禁忌證及利弊分析SERMs尚無明確療程限定根據治療反應而定鍶鹽尚無明確療程限定，≤3年為宜根據治療反應而定骨質疏松癥診斷和質量控制標準第22頁，共42頁。阿侖膦酸鈉10年研究（腰椎骨密度）01234567891002468101214年數(shù)平均百分比改變(±SE)

ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰劑(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基線到第10年的平均百分比改變在每個治療組后的括號中。(9.3%)p<0.001(13.7%)p<0.001(9.3%)p<0.001第23頁，共42頁。阿侖膦酸鈉10年研究（髖部骨密度）ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰劑(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基線到第10年的平均百分比改變在每個治療組后的括號中。0123456789109012345678年數(shù)平均百分比改變(±SE)

(2.9%)p<0.05(6.7%)p<0.001(3.4%)p<0.001第24頁，共42頁。平均百分比改變尿NTxBSAP阿侖膦酸鈉10年研究（骨轉換）-70-60-50-40-30-20-100年數(shù)012345678910ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰劑ALN5mg年數(shù)012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型膠原N端肽

BSAP=血漿骨骼特異性堿性磷酸酶骨轉換率降低至絕經前的正常范圍內。4,5第25頁，共42頁。第26頁，共42頁。長期使用阿侖膦酸鈉的絕經后婦女（>3年，平均43個月），共100名，年齡50-80歲分為三組：繼續(xù)使用阿侖膦酸鈉；換為雷諾昔芬停藥所有的受試者均觀察2年研究設計第27頁，共42頁。3/30/2023換藥后骨密度變化aVS.基線（P<0.05）；bVS.安慰劑(P<0.05)；cVS.RXL(P<0.05)；隨訪12、24個月三組骨密度的變化第28頁，共42頁。換藥后骨轉換標志物水平的變化一項隨機研究比較了99例既往接受平均43個月的阿侖膦酸鈉治療的婦女，繼續(xù)采用易維特、阿侖膦酸鈉或安慰劑治療24個月的骨密度和骨轉換生物標志物。易維特使絕經后婦女骨轉換標志物維持在絕經前正常水平，阿侖膦酸鈉治療4個月后使52%和66%的婦女PINP和CTX水平降低在絕經前正常范圍以下。DanaMichalska.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism91(3):870–877.Tscore：平行虛線表示+2SD和-2SD的正常絕經前參照人群。a與基線相比有顯著改變；b與安慰劑相比有顯著差異；c與雷諾昔芬相比有顯著差異；d與正常絕經前平均值相比有顯著差異。PINP：1型膠原合成血清生化標志物；CTX：1型膠原降解血清生化標志物。隨訪12、24個月三組骨代謝的變化第29頁，共42頁。第30頁，共42頁。CosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-5753個月周期性特立帕肽治療:雙能X線吸收法測定腰椎骨密度每日甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉周期性甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉月腰椎體密度（與基線相比的變化%）第31頁，共42頁。CosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-5753個月周期性特立帕肽治療:雙能X線吸收法測定全髖骨密度月髖骨骨密度（與基線相比變化%）每日甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉周期性甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉第32頁，共42頁。3個月周期性特立帕肽治療:P1NPCosmanF,etal.NEnglJMed2005;353:566-575每日甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉周期性甲狀旁腺激素+阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉月血清I型前膠原的N末端前肽（μg/L）第33頁，共42頁。第34頁，共42頁。第35頁，共42頁。第36頁，共42頁。第37頁，共42頁。6.聯(lián)合和序貫治療方案選擇a1.雙膦酸鹽與SERMs序貫2.雙膦酸鹽與PTH序貫3.SERMs與PTH序貫4.PTH后續(xù)用雙膦酸鹽或SERMs維持5.