高血壓聯(lián)合用藥新進(jìn)展

高血壓★引發(fā)多種疾病心肌梗死（MI）腦血管疾?。–VA）外周血管疾病（PVD）充血性心衰（CHF）腎功能衰竭（Renalfailure）第1頁，共41頁。高血壓控制率（％）加拿大16.0USA27.4蘇格蘭17.5英格蘭9.0法國27.0西班牙15.5薩伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亞7.0德國22.5芬蘭20.5JNC-VIArchInternMed.1997;157：2413-2446.Burtetal.Hypertension.1995;26:60-69.ManciaGetal.EurHeartJ.1999;(supplL):L14-L19.PnmatestaPetal.Hypertension.2001;38:827-832中國

6%中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查--中華人民共和國衛(wèi)生部、中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、中華人民共和國國家統(tǒng)計(jì)局；2004年10月12日世界各國高血壓控制率均不樂觀第2頁，共41頁。顯而易見，盡管現(xiàn)有大量抗高血壓藥物，治療現(xiàn)狀仍不容樂觀（ESH）1★全球有6億人口受到高血壓的侵害（WHO）2

★我國最新調(diào)查顯示高血壓患者1.6億，知曉率30.2%，治療率為24.7%，控制率僅為6％，94％的患者未得到控制（國家衛(wèi)生部）31.

ExecutiveSummary.The14thmeetingoftheEuropeanSocietyofHypertension(ESH),June14,2004,Pairs,France2.

CardiovascularDiseases-PreventionandControl,WHO,2001-20033.

中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查，中華人民共和國衛(wèi)生部，中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部，中華人民共和國國家統(tǒng)計(jì)局，2004年10月12日第3頁，共41頁。ESH-ESCGuidelines,JHypertens2003-控制血壓所有高血壓病人:BP <140/90mmHg

伴有糖尿病或腎病的高血壓病人:BP<130/80mmHg-控制全部心血管危險(xiǎn)因素治療目標(biāo)第4頁，共41頁。藥物聯(lián)合治療藥理學(xué)原則治療作用協(xié)同(Synergism)1+1>2

相加(Addition)1+1=2

不良作用抵消相減第5頁，共41頁。

達(dá)到BP:<140/90mmHg

Dickersonetal,Lancet,1999單藥治療(利尿藥,b-阻滯劑,ACEI或鈣拮抗劑)%39020406080降壓藥單藥治療的控制率第6頁，共41頁。聯(lián)合治療的合理性-藥物聯(lián)合通過不同的機(jī)制降壓

降壓療效

-不同類藥物的副作用可能相互抵消-不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合有可能延長降壓作用時(shí)間-聯(lián)合用藥一般只需小劑量

不良反應(yīng)發(fā)生

第7頁，共41頁。藥物聯(lián)合治療的降壓療效約為兩個(gè)組成單藥療效之和，但副作用少于兩個(gè)單藥副作用之和MR

Law,NJ

Wald,etal.BMJ2003,326:1427對(duì)354個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析單藥與聯(lián)合治療降壓療效比較-7-8.1-14.6-4.1-4.6-8.6-16-14-12-10-8-6-4-20收縮壓舒張壓單用“第一種藥”單用“第二種藥”聯(lián)合用藥減去安慰劑作用后的血壓反應(yīng)

mmHg第8頁，共41頁。維持血壓的主要機(jī)制血壓

直接機(jī)制(自動(dòng)調(diào)節(jié))腎上腺素能機(jī)制(，)鹽機(jī)制(氯化鈉)體液/激素機(jī)制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素)DirectAdrenergicSaltHumours“DASH”--聯(lián)合用藥的背景第9頁，共41頁。D Direct(Autoregulation)A AdrenergicmechanismsS Salt(sodiumchloride)H Humors/hormones(AII,NE,ET)

降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用

第10頁，共41頁。聯(lián)合用藥的優(yōu)勢協(xié)同降壓；兼顧并存疾??；減少不良反饋；減少大劑量引起的副作用；增加患者依從性。第11頁，共41頁。聯(lián)合用藥的適應(yīng)狀況一種藥物達(dá)充量而血壓不能控制時(shí)；患者血壓高于目標(biāo)血壓20/10mmHg；患者并存多種危險(xiǎn)因素或疾病；應(yīng)注意體位低血壓，尤其糖尿病、老年及植物神經(jīng)障礙；注意藥物價(jià)格，以保證患者有足夠的費(fèi)用長期甚至終身服藥。第12頁，共41頁。六大類降壓藥的相同與不同相同之處降壓幅度相同不同之處強(qiáng)適應(yīng)癥不同對(duì)靶器官保護(hù)作用不同療效與副反應(yīng)的模式不同第13頁，共41頁。六大類降壓藥中任何一類藥物，起始劑量單一用藥只能降低收縮壓約10mmHg六大類降壓藥之間在降壓幅度上相同，要避免片面夸大某一類降壓藥物的降壓作用，

10的法則（RuleofTENS）第14頁，共41頁。單種抗高血壓藥往往不能滿足多種降壓機(jī)制而增加單藥劑量，雖可增加稍稍控制率，但往往使副作用大幅度升高因此提出：小劑量聯(lián)合治療原則第15頁，共41頁。抗高血壓藥物聯(lián)合治療的途徑處方臨時(shí)聯(lián)合固定劑量聯(lián)合第16頁，共41頁。處方臨時(shí)聯(lián)合的優(yōu)劣勢優(yōu)勢:因人而異（病情、經(jīng)濟(jì)）；易于調(diào)整劣勢:不合理臨床聯(lián)合應(yīng)用、不能達(dá)到協(xié)同降壓，反增加副作用.治療方案較復(fù)雜，病人服用不方便，降低依從性,費(fèi)用較高（如：鈣離子拮抗劑+ACEI）第17頁，共41頁。優(yōu)勢:配方合理時(shí)：降壓療效增加，更易達(dá)到靶目標(biāo)值,簡化治療,價(jià)格低廉劣勢:處方固定，不易調(diào)整處方固定聯(lián)合的優(yōu)劣勢第18頁，共41頁。TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC7)更加關(guān)注收縮壓對(duì)于>50歲的患者，收縮壓是比舒張壓更重要的心血

管疾病危險(xiǎn)因素55歲血壓正常的人有高達(dá)90%的機(jī)會(huì)發(fā)展成為高血壓收縮壓達(dá)標(biāo)是治療的首要目標(biāo)為達(dá)到目標(biāo)血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降壓藥物。若血壓比目標(biāo)水平>20/10mmHg以上，初始治療即應(yīng)啟用兩種藥物的聯(lián)合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑。JNC7(2003)高血壓治療的趨勢

第19頁，共41頁。降壓藥物治療原則從低劑量開始治療，逐步遞增劑量最好使用長效降壓藥，每日給藥一次采用兩種或兩種以上合理的聯(lián)合治療方案第20頁，共41頁。聯(lián)合用藥HOT研究證實(shí)，90%以上患者舒張壓降至90mmHg以下的實(shí)驗(yàn)中，70%須采用聯(lián)合藥物治療。聯(lián)合作用相加藥物使血壓降低幅度大約是單一藥物的2倍，即約降低8-15%。不同類藥物聯(lián)合使用可因藥物主要作用機(jī)制不同而產(chǎn)生相加的降壓效果，又最大程度減少限制血壓降低的代償反應(yīng)；減輕可能存在的劑量相關(guān)性副作用。第21頁，共41頁。需要用聯(lián)合治療來血壓達(dá)標(biāo)MonotherapyCombination

therapy59%32%SBP/DBP

mmHg161/98142/83SBP/DBP

mmHg140/8126%80mmHg142/8332%85mmHg144/8537%90mmHgEnrolmentFinalHanssonetal1998HOT第22頁，共41頁。良好的血壓控制往往需要多種抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用平均應(yīng)用抗高血壓藥的數(shù)量試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)血壓（mmHg）UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究，ABCD＝糖尿病患者合理血壓控制研究，MDRD＝腎病的飲食調(diào)整研究，HOT＝高血壓合理治療研究，AASK＝非裔美洲腎病患者干預(yù)研究，IDNT＝伊貝沙坦治療糖尿病腎病研究UKPDSDBP<85ABCDDBP<75MDRDDBP<92HOTDBP<80AASKMAP<92IDNTSBP/DBP135/85BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglMed.2001;345:851-860第23頁，共41頁。中國高血壓防治指南推薦的

降壓聯(lián)合治療方案2004現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持以下類別降壓藥的組合:*

利尿藥和阻滯劑*

利尿藥和ACEI或ARB*

鈣拮抗劑(二氫吡啶)和阻滯劑*

鈣拮抗劑和ACEI或ARB*

鈣拮抗劑和利尿藥*

阻滯劑和阻滯劑必要時(shí)也可用其他組合，包括中樞作用藥如受體激動(dòng)劑、咪達(dá)唑啉受體調(diào)節(jié)劑，以及ACEI與ARB。

中國高血壓防治指南編寫專家組

第24頁，共41頁。歐洲高血壓指南2003利尿藥ACE抑制劑鈣拮抗劑阻滯劑ARB不同降壓藥的可能聯(lián)合,實(shí)線為最合理聯(lián)合,有外框的藥物已有對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)證明有益阻滯劑第25頁，共41頁。JNC-7降壓治療方針未達(dá)目標(biāo)血壓(<140/90mmHg)

（患糖尿病及慢性腎臟疾病者<130/80mmHg）初始藥物選擇根據(jù)強(qiáng)制性適應(yīng)癥用藥需要時(shí)可用其它降壓藥(利尿劑,ACEI,ARB,BB,CCB)

.有強(qiáng)制性適應(yīng)癥改善生活方式2期高血壓

(SBP>160orDBP>100mmHg)

多數(shù)需2種藥物聯(lián)用(通常是噻嗪類利尿劑和ACEI,或ARB,或BB,或CCB)1期高血壓

(SBP140–159orDBP90–99mmHg)

多數(shù)用噻嗪類利尿劑.可以考慮ACEI,ARB,BB,CCB,或聯(lián)合用藥.無強(qiáng)制性適應(yīng)癥血壓控制仍未達(dá)標(biāo)調(diào)整劑量或增加藥物

直到血壓達(dá)標(biāo).

考慮咨詢高血壓病專家.第26頁，共41頁?！襦玎侯惱騽?yīng)被視為首選用藥，可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。

當(dāng)SBP比目標(biāo)值高20mmHg，DBP比目標(biāo)值高10mmHg時(shí)，聯(lián)合藥物治療應(yīng)作為一線用藥(通常包括利尿劑)。

JNC-7(2003)第27頁，共41頁。

最大作用的百分?jǐn)?shù)劑量單位0110100100010000020406080100治療作用毒性作用臨界劑量合適劑量第28頁，共41頁。有不良反應(yīng)病人的百分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量半量-阻滯劑ACEI噻嗪類利尿藥鈣拮抗劑ARB20151050-5臨床試驗(yàn)數(shù)5996629644MR

Law，NJ

Wald,etal.BMJ2003,326:1427不同劑量降壓藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率所有不良反應(yīng)發(fā)生率都已減去安慰劑組的不良反應(yīng)。降壓藥物劑量越大不良反應(yīng)發(fā)生率越高小劑量聯(lián)合治療——減少不良反應(yīng)第29頁，共41頁。兩類降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用已知某些降壓藥的聯(lián)合在某些人群中應(yīng)用可能有益,其證據(jù)來自:

大型干預(yù)試驗(yàn)以病理生理和血液動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的研究第30頁，共41頁。JNC-7國外常用降壓制劑ACEI+CCB：氨氯地平/苯那普利、依那普得/非洛地平

群多普利/緩釋維拉帕米ACEIs+利尿劑：苯那普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利/HCTARBs+利尿劑：坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦/HCT?-Bs+利尿劑：氨酰心安、必索洛爾、美多心安/HCT利尿劑+利尿劑：復(fù)方阿米洛利、安體舒通、氨苯蝶啶/HCT第31頁，共41頁。

對(duì)于血壓高于160/95mmHg的病人,單一藥物治療通常只能使收縮壓下降7-13mmHg,舒張壓下降4-8mmHg聯(lián)合應(yīng)用降壓作用相加的藥物可使血壓降低的幅度大約是單一藥物的二倍,即約降低8-15%,可使血壓為160/95mmHg的患者收縮壓下降12-22mmHg,舒張壓下降7-14mmHg第32頁，共41頁。

藥物合用的機(jī)制

ACEI或AIIA+利尿劑：利尿劑激活RAAS，從而使作用于RAAS的ACEI作用更明顯。β-阻滯劑+噻嗪類利尿劑：利尿劑激活腎素，增快心率作用可被β-阻滯劑抵消，而β-阻滯劑縮血管及促腎潴鈉作用被噻嗪類利尿劑所抵消；ACEI或AIIA+CCB+利尿劑：阻斷RAS后可使三藥起協(xié)同作用。第33頁，共41頁?？赡懿贿m當(dāng)?shù)乃幬锱湮棣率荏w阻斷劑＋非二氫吡啶類鈣拮抗劑β受體阻斷劑＋ACEI或AIIA

第34頁，共41頁。血管緊張素

I血管緊張素（肝）AT1AT2血管緊張素IIARBAT1

受體拮抗劑Adaptedfrom:deGasparoetal.PharmacolRev.2000;52:415ACEARB作用示意圖血管收縮血管增生醛固酮分泌心肌細(xì)胞增生交感張力增加炎癥氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖作用凋亡第35頁，共41頁。腎小管功能和噻嗪類利尿劑作用部位

噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑作用于遠(yuǎn)曲小管近端和袢升支遠(yuǎn)端，抑制該處Na+重吸收第36頁，共41頁。利尿劑，如氫氯噻嗪與ARB有良好的協(xié)同作用：

利尿劑可以減少血漿容量