肺癌化療進(jìn)展

肺癌化療進(jìn)展第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日綜述

肺癌是一種極易出現(xiàn)全身多臟器轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，治療必須采用針對全身兼顧局部的多學(xué)科治療方法（包括手術(shù)、化療、放療為主的多學(xué)科治療），提高多學(xué)科治療中的手術(shù)切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，這是降低肺癌死亡率，

第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日

提高長期生存的重要措施，而要提高肺癌的長期生存率則必須根據(jù)肺癌的病理和生物學(xué)特性，對不同類型、分期的肺癌采用先進(jìn)、有效、合理的優(yōu)化多學(xué)科治療方法，才有可能取得最好的治療效果，從總體上提高肺癌的長期生存率。第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日

化療作為肺癌多學(xué)科治療中的一個重要環(huán)節(jié)，在控制局部病灶發(fā)展，尤其是在消除肺癌的微轉(zhuǎn)移灶，控制中晚期肺癌的遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移方面具有不可替代的作用，作為多學(xué)科治療中的一個主要組成部分，全身化療具體到每一個肺癌病人，

第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日

則要根據(jù)病人的診斷時的準(zhǔn)確分期、病理類型、腫瘤分子生物學(xué)行為結(jié)合化療藥物代藥動力學(xué)合理地安排聯(lián)合化療方案、化療劑量以及在多學(xué)科治療中的次序、療程，爭取取得最佳的治療效果。第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日一、化療在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用。

第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

對NSCLC有效的化療方案很多，但總的療效不如SCLC，有效率一般在20%~40%，大多需要應(yīng)用造血刺激因子。NSCLC化療能達(dá)到CR（完全緩解）的病人較少，不能通過化療取得根治，需要配合其他治療手段如放療或手術(shù)。第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日1．Ⅰ期NSCLC：

包括肺癌分期中T1N0M0和T2N0M0二組病人，治療選手術(shù)，Ⅰ期肺癌術(shù)后5年生存率達(dá)65-83%，多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)后是否采用輔助化療對肺癌生存率影響不大，部分研究認(rèn)為術(shù)后采用免疫治療，如干擾素，IL-2有延長生存期的作用。第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日

據(jù)上海市胸科醫(yī)院對24例I期NSCLC隨機(jī)對照治療結(jié)果的分析，I期肺癌術(shù)后采用干擾素[（100—300）萬單位/次，每周二次，或加IL-2（10—50）萬單位/次，每周二次]×6個月，一、二、三年生存率分別為97%、93.9%、90.3%，明顯優(yōu)于術(shù)后加放療組，后者分別為93.5%、78.1%、76.2%。第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日

就目前研究結(jié)果I期NSCLC術(shù)后以提高機(jī)體免疫功能，采用免疫治療為宜，采用全身化療既不能提高病人的生存期又不利于病人生活質(zhì)量的提高。而對腺癌T2N0M0有ras、p53突變的患者采用適當(dāng)?shù)幕熕聘鼮榘踩?/p>

第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日2．Ⅱ期NSCLC的術(shù)后化療

第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日

Ⅱ期NSCLC包括T1-2組中的N1病灶，臨床上仍認(rèn)為是較局限的肺癌，治療應(yīng)首選手術(shù)。第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日

上世紀(jì)60年代至80年代初期，采用不含鉑類的術(shù)后輔助化療，與術(shù)后不化療者相比并未能改善術(shù)后生存期，而在80年代后采用含有鉑類的術(shù)后聯(lián)合化療方案，如MAP（MMC+ADM+DDP）等方案能夠改善五年生存率。

第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日

因此，①對手術(shù)切除“徹底”的病人目前普遍認(rèn)為術(shù)后以給予4~6個療程的化療為宜。②而對術(shù)后切（殘）端陽性的病人則應(yīng)在術(shù)后首先給予局部放療或支氣管腔內(nèi)裝置放療結(jié)合外照射放療，然后再輔以全身化療。③對病灶切除不完全的病人，術(shù)后首先采用放療或在全身化療一個療程后即開始給予早期放療，而后輔以化療，療程以＞4個療程為宜。第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日3．Ⅲ期NSCLC化療——新輔助化療。

第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日

Ⅲ期肺癌包括一組病變非常復(fù)雜的病人，手術(shù)效果不佳，有些為不可手術(shù)的病人，對該組病人的治療今年來有新的認(rèn)識，即新輔助化療。第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

新輔助化療由1981年SkarinFrei首次提出，為Ⅲ期NSCLC多學(xué)科治療開創(chuàng)了新途徑。新輔助化療的含義是：在明確的局部治療前的細(xì)胞減量治療，包括化療或化療加放療，也有解釋為局部治療前的全身治療。

第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日

原因如下：①新輔助治療可減少原發(fā)腫瘤的腫瘤負(fù)荷，使隨后進(jìn)行的局部（手術(shù)）治療要有可能獲得成功。②新輔助治療能夠控制原本通過局部治療卻不能控制的病灶。③通過術(shù)前減少癌細(xì)胞的數(shù)量，可相應(yīng)減少耐藥細(xì)胞株的數(shù)量，減少手術(shù)過程2中的血源播散和局部種植的發(fā)生率。④動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：術(shù)前給予全身化療可以大大減少術(shù)后潛在轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率。

第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日

⑤新輔助治療的治療效果可通過手術(shù)從病理上得到驗(yàn)證，并能對隨后的治療提供指導(dǎo)性的指標(biāo)（如分期、耐藥、預(yù)后等相關(guān)指標(biāo)）。⑥對新輔助治療有效的病例，由于病灶的縮小，能夠使手術(shù)范圍相對縮小，有利于在手術(shù)中最大保留正常肺組織的原則。第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日多數(shù)研究材料證實(shí)：以DDP為主的化療方案能夠潛在的改變Ⅲ期NSCLC的自然病史，縮小病期，新輔助化療后有8—21%的手術(shù)后病理獲組織學(xué)完全緩解率，部分病人獲得3年及5年生存率，反映出新輔助化療對Ⅲ期NSCLC的治療具有可取之處，利大于弊。具體常用化療方案見下。第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日對NSCLC有效的常用化療方案(一線方案)

第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）

NP(長春瑞濱+順鉑)NVB

DDP

25~30mg注意保護(hù)靜脈,快速注射后用生理鹽水沖洗靜脈80mg配合止吐藥和水化每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1,D8

靜脈注射D1-3MVP(絲裂霉素C+長春地卓+順鉑)MMCVDSDDP

10mg3mg30mg配合止吐藥和水化每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1靜脈注射D1,D8靜脈注射D2-3第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日對NSCLC有效的常用化療方案(二線方案)

第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法TP(紫杉醇+順鉑)TAX

DDP

135~170mg

60mg

每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈滴注(3h左右,并預(yù)處理和觀察)D1靜脈滴注(配合止吐藥和水化)D1

CT(紫杉醇+卡鉑)TAX

CBP

135mg

AUC6~7.5mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈滴注(3h左右,并預(yù)處理和觀察)D1靜脈注射D2Texotere+P(多西紫杉醇+順鉑)Texotere

DDP

60~75mg

60mg

每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈滴注(1h左右,并預(yù)處理和觀察)D1靜脈滴注(配合止吐藥和水化)D2-3

Gemz+DDP(吉西他濱+順鉑)GemzDDP

1000mg80~100mg每4周重復(fù)一次，共4~6個周期

靜脈滴注D1,D8,D15靜脈滴注(配合止吐藥和水化)D2

第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法CIE(卡鉑+異環(huán)鱗酰胺+美司鈉+依托泊苷)CBPIFOMesna

VP-16

300mg1500mg300mg配合止吐藥和水化

60~100mg解救方案:在其他方案耐藥時應(yīng)用

靜脈注射D1靜脈滴注D1,D3,D5靜脈注射在注射IFO的0,4,8h靜脈注射靜脈滴注D1Gemz+T(吉西他濱+紫杉醇)吉西他濱紫杉醇

800~1000mg/m260~90mg/m2(或多西紫杉醇30~40mg/m2)每4周重復(fù)一次，共2~4個周期

靜脈滴注D1,D8,D15靜脈滴注D1,D8,D15MNP(絲裂霉素+長春瑞濱+順鉑)MMCNVBDDP

8mg/m225mg/m280mg/m2配合止吐藥和水化每4周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1靜脈注射D1,D8靜脈滴注D1第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日4．進(jìn)展期ⅢB—ⅣNSCLC所選擇的最佳支持、化療方案。

第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

對晚期肺癌是否采用化療？何種情況下采用化療？采用化療對提高生存率是否真正有效？這些問題一直是臨床醫(yī)師所擔(dān)憂的。近10余年來，由于新的有效的抗癌藥物的不斷問世，以及部分臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果，使人們對晚期肺癌化療的作用被逐步認(rèn)識。第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日近年來有多個臨床MetaAnalysis（薈萃分析1190例）報告提示：晚期肺癌采用以DDP為主的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比，降低死亡風(fēng)險27%，提高一年生存率10%，提高中位生存期6周，并且能提高生活質(zhì)量。新藥泰素及泰素帝對Ⅳ期NSCLC有效率可達(dá)12%—38%，一年生存率達(dá)33—53%，較其他單藥化療有療效及生存期長。第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日晚期NSCLC的化療:目前多采用鉑類加常用新藥健擇（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲長春花堿(NVB)為主的聯(lián)合化療方案,常用化療方案為二藥聯(lián)合方案有:TC(泰素+卡鉑)、GP（鍵擇+順鉑）、VP（去長春花堿+順鉑）及GP（健擇+泰素）；

第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日二、化療在小細(xì)胞肺癌中的作用。

第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日1、SCLC的化療

小細(xì)胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的10—20%，它的腫瘤倍增時間（TD）最短僅75.9天，惡性程度高、轉(zhuǎn)移快，生長迅速，預(yù)后極差，但對化療和放療最敏感，現(xiàn)被公認(rèn)是一種全身性疾病，治療以全身治療（聯(lián)合化療）為主。第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日

目前對SCLC有效的化療方案一般有效率在50%以上，需要根據(jù)患者心、肝、骨髓等功能狀態(tài)選用合適的化療方案。標(biāo)準(zhǔn)方案包括PE、CE、CAE、和CAV交替，均為4~6周期。含有鉑類衍生物的化療方案似乎優(yōu)于其他方案。多主張序貫應(yīng)用互不交叉耐藥的2~3種方案，以減少耐藥的機(jī)會。如CE-CAP交替方案有效率可達(dá)80%，病人一般耐受性良好。且應(yīng)注意應(yīng)用能通過血腦屏障的藥物，以減少顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的機(jī)會。第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日

近年來由于化療藥物、方案、方法的不斷創(chuàng)新，以化療為主的多學(xué)科治療在SCLC中取得了較大的進(jìn)展，長期生存率較以往有較大的提高，局限期5年生存率達(dá)24—50%，SCLC已被列為潛在可治愈的惡性腫瘤。第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日

總結(jié)SCLC多種治療方法，其中現(xiàn)有資料患者得以長期生存的因素有以下幾方面：①SCLC長期生存與放療開始的選擇時間相關(guān)，較早開始放療者生存期長。②EP方案，尤其是DDP的應(yīng)用是生存率提高的主要因素。③以DDP為主的聯(lián)合化療是提高長期生存率的主要措施。④化療新藥物：Taxal、Docetaxtel、GEM、CPT-11等藥物將在提高小細(xì)胞肺癌長期生存中將占一定地位。第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日

SCLC雖然對化療敏感，但由于癌細(xì)胞群中異質(zhì)性存在及腫瘤細(xì)胞本身生物學(xué)特性，腫瘤內(nèi)存在一定數(shù)量的耐藥細(xì)胞株，在化療過程中也會出現(xiàn)獲得性耐藥。如采用多個具有不同作用點(diǎn)的化療藥物治療耐藥細(xì)胞株，就有可能預(yù)防或減少新耐藥細(xì)胞株的發(fā)生，因而SCLC要聯(lián)合化療。第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日

SCLC化療藥物選擇的原則：①單藥化療藥物的療效應(yīng)達(dá)到30%為宜；②考慮聯(lián)合用藥的相互協(xié)同作用，緩解率高；③各種藥物的主要毒副作用不重疊；④考慮各種藥物的作用機(jī)制，符合藥代動力學(xué)。第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

在目前化療藥物有效率不斷提高的情況下，評價短期SCLC的緩解率已非SCLC治療的有效指標(biāo)，療效的判斷要應(yīng)著重于長期生存率。目前研究結(jié)果提示：SCLC的化療療程應(yīng)以4~6個療程為宜。第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日藥名緩解率劑量和用法主要不良反應(yīng)IFO異環(huán)磷酰胺501.2g/m2d1~5vgttmesna0.4×3/divd1~5膀胱出血、骨髓抑制VM-26威猛50100mg/d×4vgtt骨髓抑制、血小板減少VP-16鬼臼乙叉甙50~6080mg/d×5vgtt或po100mg/d×14d脫發(fā)、骨髓抑制、血小板減少ADM多柔比星3050mg/m2d1vgtt心臟毒性、脫發(fā)EPI表阿霉素40~5080~110mg/m2d1vgtt心臟毒性VDS長春地辛302.5~3mg/m2d1、8、15vgtt骨髓抑制、神經(jīng)毒性VCR長春新堿30

1mg/m2d1、8vgtt同上神經(jīng)毒性VBL長春花堿3025~30mg/m2d1、8、15vgtt神經(jīng)毒性、骨髓抑制NVB異長春花堿30~4525~30mg/m2d1~2vgtt同上DDP順鉑1590~100mg/m2d1/d1~3胃腸、腎毒性CBP卡鉑40~50300~400mg/d×1骨髓抑制、血小板減少表、SCLC常用單劑化療藥物的臨床應(yīng)用

第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日藥名療效%劑量毒副反應(yīng)、Taxol泰素21~38135~250mg/m2過敏、骨髓、神經(jīng)Taxotere泰素帝28100mg/m2d1、8、14同上Gemcitabine健擇（吉西他濱）301~1.2mg/m2骨髓CPT-1115~30100~125mg/m2d1、8、15骨髓、胃腸Topotecan10~471.5~2mg/m2d1~5骨髓

表、SCLC化療新藥單藥療效介紹

第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日對SCLC有效的常用化療方案（一線方案）

第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法CE（卡鉑+依托泊苷）CBPVP-16

500mg100mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1靜脈注射D1-5PE（順鉑+依托泊苷）PDDVP-16

25mg/m2100mg/m2每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1-3靜脈注射D1-3CAE（環(huán)磷酰胺+多柔比星+依托泊苷）CTXDMVP-16

1000mg45mg50mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1靜脈注射D1靜脈注射D1-5

CAV（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿）CTXADMVCR

750~1500mg45~50mg2mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1靜脈注射D1靜脈注射D1第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）CTX

ADMPDD

500mg40mg80mg每3~4周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1、D8靜脈注射D1靜脈注射D1-3（配合止吐藥和水化）COME（環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲氨蝶呤+依托泊苷）CTXVCRMTXVP-16

500mg1mg10~20mg100mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1、D8靜脈注射D1、D8靜脈注射D2、D5|D9、D12靜脈注射D1-5CAO（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿）CTXADMVCR

500mg40mgmg1~2每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1、D8靜脈注射D1靜脈注射D1、D8第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日SCLC有效的常用化療方案（二線方案）第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日方案藥物用法VIP（依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑）VP-16IFO

DDP

75mg/m21.2g/m2配合Mesna和水化20mg/m2每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4

靜脈注射D1-4IME(異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷)IFO

MTXVP-16

1.2g/m2配合Mesna和水化10mg75mg每3周重復(fù)一次，共2~3個周期

靜脈注射D1-4

靜脈注射D1-4靜脈注射D1-4SCLC有效的常用化療方案（二線方案）

第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日

高劑量化療和外周血干細(xì)胞移植支持（PBPCTS）：SCLC屬化療敏感腫瘤之一，故SCLC也是高劑量化療+外周血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥之一。2、SCLC化療的研究前沿：

第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日

外周血干細(xì)胞移植技術(shù)的成功，并在血液病治療中獲得較好的療效，為實(shí)體瘤如：乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、睪丸癌，包括SCLC高劑量化療提供了可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。近年SCLC今年已進(jìn)行了初步的臨床應(yīng)用，取得了一些經(jīng)驗(yàn)，但高劑量化療聯(lián)合外周血干細(xì)胞移植支持應(yīng)采用多少療程、最佳應(yīng)用時機(jī)等仍有待于進(jìn)一步的研究。第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

SCLC對化療療效好，但化療緩解時間短，約有半數(shù)以上的患者經(jīng)過多次治療后病灶復(fù)發(fā)，或出現(xiàn)新的病灶，成為“復(fù)治”患者，對這部分病人目前仍無很好的治療方法，治療的再緩解率低，治療應(yīng)考慮既往化療藥物的使用情況。3、小細(xì)胞肺癌的復(fù)治治療

第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日

美國NCCN指南:如腫瘤在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且體質(zhì)較好者，可考慮應(yīng)用紫杉醇、多西紫杉醇、健擇（吉西他濱）及異環(huán)磷酰胺等；如腫瘤復(fù)發(fā)超過3個月以上，則可考慮應(yīng)用拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵?、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健擇、紫杉醇、口服VP-16或諾維本等；

第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日

腫瘤復(fù)發(fā)超過6個月以上者，仍可維持一線治療方案,如EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16）等。據(jù)一項(xiàng)最近的研究：TAX+CBP對復(fù)治的SCLC的化療緩解率為74%，中位生存期為31周，一年生存率為9%。第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日

附：抗腫瘤藥物簡介

第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日

目前常用的抗腫瘤藥物約60種。根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)和來源分為：烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素和雜類6大類。第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日⑴根據(jù)細(xì)胞動力學(xué)，分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物。前者對細(xì)胞周期增殖的細(xì)胞或休止期G0細(xì)胞均有作用，各種烷化劑，抗腫瘤抗生素以及順鉑等屬此類；后者選擇性作用于細(xì)胞周期的某一時相如S期或M期，各種抗代謝藥、植物藥多屬此類。第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日⑵根據(jù)對生物大分子的作用機(jī)制，分為：①影響核酸合成的藥物，以抗代謝類藥為主。②影響DNA大分子的作用的藥物，使DNA復(fù)制障礙，如烷化劑、順鉑、絲裂霉素等。③影響轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成。如放線菌素D可嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA的合成。④干擾蛋白質(zhì)合成的藥物。如影響微管蛋白形成的長春新堿類和紫杉醇等。⑤改變機(jī)體激素平衡而抑制腫瘤，主要作用于激素相關(guān)的腫瘤。第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日以下介紹幾種肺癌化療的常用藥和新藥第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日異環(huán)磷酰胺：IFO、烷化劑（又稱烴化劑，又叫細(xì)胞毒素，具有活潑的烷化基團(tuán)，能與核酸和蛋白質(zhì)的親核基團(tuán)等進(jìn)行烷基化作用，烷化后DNA被切斷和缺失，從而使細(xì)胞代謝和復(fù)制受阻，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑為細(xì)胞周期非特異性藥物。）第五十