病理生理學-肝功能不全

肝功能不全Hepaticinsufficiency

授課大綱

概述

肝性腦病（hepaticencephalopathy)

肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome,HRS)22023/3/31

1.肝臟疾病的常見病因和機制

2.

肝臟細胞與肝功能不全32023/3/31病因及機制

生物性因素：病毒、寄生蟲、細菌、鉤端螺旋體等理化性因素：四氯化碳、異煙肼、酒精等遺傳性因素：肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病等免疫性因素：慢性活動性肝炎等營養(yǎng)性因素：饑餓、黃曲霉素攝入等42023/3/31肝功能不全（hepaticinsufficiency）

肝功能衰竭（hepaticfailure）各種致肝損傷的因素使肝臟形態(tài)結構破壞（變性、壞死、肝硬化），并使其代謝、解毒、分泌、合成、免疫等功能異常改變，機體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等一系列臨床綜合征52023/3/31

肝細胞損害與肝功能障礙

肝Kupffer細胞（巨噬細胞）與腸源性內毒素血癥肝星形細胞（儲脂細胞）與肝纖維化肝竇內皮細胞與肝功能障礙肝臟相關淋巴細胞（LAL）與肝功能障礙

肝實質細胞（肝細胞）

肝非實質細胞62023/3/31

代謝障礙

水、電解質代謝紊亂膽汁分泌和排泄障礙凝血功能障礙

生物轉化功能障礙72023/3/31糖代謝障礙：低血糖肝糖原儲備減少肝糖原轉化為葡萄糖過程障礙胰島素水平升高蛋白質代謝障礙：低蛋白血癥血漿蛋白合成障礙脂肪代謝障礙：短鏈脂肪酸增多

肝臟清除脂肪酸不足82023/3/31肝性腹水

門靜脈高壓血漿膠體滲透壓降低肝靜脈高壓鈉、水潴留腎小球濾過率降低腎小管重吸收增多92023/3/31電解質代謝紊亂

低鉀血癥低鈉血癥日本富士山102023/3/31

藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能減弱（胰島素、雌激素、ADS、ADH）112023/3/31

內毒素入血增加（側枝循環(huán)的建立；腸黏膜屏障功能障礙）

內毒素清除減少122023/3/31

概念、分類與分期

肝性腦病的發(fā)病機制

肝性腦病的影響因素

肝性腦病防治原則132023/3/31肝性腦病（hepaticencephalopathy）是指繼發(fā)于急性肝功能衰竭或嚴重慢性實質性肝臟疾病，以意識障礙為主要表現(xiàn)的精神神經(jīng)綜合征。它是各種嚴重肝病的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)。142023/3/31分類（根據(jù)發(fā)病機制）內源性：常為急性經(jīng)過、沒有明顯誘因、血氨可不增高、預后極差（病毒性爆發(fā)性肝炎；藥物性肝炎；中毒性肝炎）外源性：起病較緩慢、病程較長、常有明顯誘因、血氨增高、近期預后較好、（門脈性或血吸蟲性肝硬化；肝癌）152023/3/31分類（根據(jù)發(fā)病速度）

急性肝性腦病：起病急劇、病情兇險、病程短、預后差（重型病毒性肝炎、嚴重急性肝中毒）慢性肝性腦病：起病緩慢、病情相對較輕、病程較長、近期預后較好（肝硬化、肝癌）162023/3/31分期一期（前驅期）：輕度性格改變和行為失常。欣快、反應遲鈍、有輕度的撲擊樣震顫二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向理解力減退及精神錯亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫等三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主。四期（昏迷期）：神志喪失、不能喚醒，沒有撲擊樣震顫等172023/3/31

氨中毒學說（ammoniaintoxicationhypothesis)

假性神經(jīng)遞質學說（falseneurotransmitterhypothesis)

血漿氨基酸失衡學說（aminoacidimbalancehypothesis)

GABA學說（GABAhypothesis)其他神經(jīng)毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用182023/3/31理論依據(jù)正常人血氨濃度低于100ug/dl，多數(shù)肝性腦病患者血氨濃度升高（200-1000ug/dl），且血氨增高與神經(jīng)精神癥狀嚴重程度相平行。慢性肝病患者攝入高蛋白飲食或含胺藥物，常誘發(fā)肝性腦病。肝性腦病患者腦電圖變化與血氨濃度變化相平行。肝性腦病患者經(jīng)過臨床降血氨治療，病情常可好轉。192023/3/31正常血氨的主要來源及去路來源

組織代謝過程中形成的氨腸道內形成的氨去路

肝臟鳥氨酸循環(huán)202023/3/31血氨增高的原因氨清除不足

1.尿素合成障礙2.門體側枝循環(huán)形成氨產(chǎn)生增多1.腸內含氮物質經(jīng)細菌分解產(chǎn)氨增多（蛋白質?、尿素

?）2.腺苷酸分解（肌肉活動?）

3.腎臟產(chǎn)氨增多（呼堿、代堿）212023/3/31血氨升高引起肝性腦病的機制

干擾腦組織的能量代謝改變腦內的神經(jīng)遞質對神經(jīng)細胞膜的直接抑制作用222023/3/31氨對腦能量代謝及神經(jīng)遞質的影響232023/3/31假性神經(jīng)遞質的概念是指嚴重肝病患者體內蛋白質代謝產(chǎn)生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羥苯乙醇胺）與正常神經(jīng)遞質多巴胺和去甲腎上腺素在結構上很相似，但其生理效應極低，不能正常地傳遞沖動，故稱之為假性神經(jīng)遞質。

falseneurotransmitter242023/3/31假性神經(jīng)遞質的形成252023/3/31假性神經(jīng)遞質引起肝性腦病的機制對腦干網(wǎng)狀結構的影響（維持大腦皮質的興奮性，使機體處于覺醒狀態(tài)）對大腦基底核的影響（調節(jié)肌張力、協(xié)調肌群運動、保持身體姿勢）對大腦邊緣系統(tǒng)的影響（情緒、性格、記憶、自主神經(jīng)活動）對大腦皮層的影響262023/3/31血漿氨基酸失衡的概念芳香族氨基酸（AAA）↑苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等支鏈氨基酸（BCAA）↓纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等正常：BCAA/AAA=3-3.5肝性腦?。築CAA/AAA=0.6-1.2272023/3/31血漿氨基酸失衡的原因肝功能不全胰島素<胰高血糖素胰島素/胰高血糖素蛋白質分解代謝

AAA生成肝功能不全→AAA降解↓

→AAA

282023/3/31肝功能不全→胰島素滅活↓

↓胰島素水平↑↓外周肌肉組織攝取分解BCAA↑↓

BCAA↓292023/3/31苯丙氨酸芳香族氨基羥化酶酸羥化酶苯丙氨酸酪氨酸酪氨

（-）

酪氨酸羥化酶苯乙胺色氨酸（-）色氨酸羥化酶多巴β-羥化酶

5-羥色氨酸多巴脫羧酶

β-羥化酶多巴胺多巴胺

β-羥化酶

苯乙醇胺5-羥色胺去甲腎上腺素羥苯乙醇胺

腦內假性神經(jīng)遞質的產(chǎn)生過程302023/3/31GABA引起肝性腦病的機制突觸后抑制作用：突觸前神經(jīng)元興奮時，GABA從貯存的囊泡釋放到突觸間隙，并結合于突觸后神經(jīng)元特異性的GABA受體上，使細胞膜對CI-通透性增高(細胞外CI-濃度高于細胞內)，CI-由胞外進入胞內，產(chǎn)生超極化阻滯，發(fā)揮突觸后的抑制作用312023/3/31突觸前抑制作用：突觸前神經(jīng)元興奮時，GABA從貯存的囊泡釋放到突觸間隙，當作用于突觸前的軸突末梢時，使軸突膜對CI-通透性增高(軸漿內CI-濃度高于軸漿外)，CI-反由軸漿內流向軸漿外，產(chǎn)生去極化阻滯，使軸突末梢在沖動到來時釋放神經(jīng)遞質量減少，發(fā)揮突觸前的抑制作用322023/3/31血腦屏障通透性增強腦敏感性增高氮的負荷增加日本硫磺火山口332023/3/31

出血感染堿中毒(呼堿與代堿)輸血高蛋白質飲食便秘氮的負荷增加342023/3/31

防止或消除誘因減少氮負荷避免飲食粗糙防止便秘慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥

降低血氨降低腸道PH(口服乳果糖)糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂抑制腸道細菌，減少產(chǎn)氨應用谷氨酸或精氨酸

其他治療措施：支鏈氨基酸、左旋多巴

肝移植352023/3/31肝腎綜合征的定義(hepatorenalsyndrome,HRS)肝硬化失代償期所發(fā)生的在肝功能衰竭基礎上的功能性腎功能衰竭及急性重癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。真性肝腎綜合征362023/3/31肝腎綜合征的類型真性肝腎綜合征（肝性腎功能衰竭）肝性功能性腎衰竭肝性器質性腎衰竭假性肝腎綜合征

指同一病因使肝和腎同時受到損害的情況372023/3/31肝腎綜合征的臨床特點主要見于晚期肝硬化，也可見于暴發(fā)性肝功能衰竭無原發(fā)性腎臟病存在的證據(jù)，突然或逐漸出現(xiàn)急性腎功能衰竭的臨床表現(xiàn)可發(fā)生在大量利尿、放腹水或消化道大出血后多有稀釋性低血鈉癥和低血鉀癥實驗室檢查多無或僅有輕度蛋白尿