臨床藥物治療學(xué)-第21章-抗惡性腫瘤藥物-分論-姜遠(yuǎn)英第3版

肺癌概念原發(fā)于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌(lungcancer)

早期診斷和早期規(guī)范化治療是提高生存率的關(guān)鍵！第一頁(yè)，共58頁(yè)。二、流行病學(xué)發(fā)病率和死亡率居癌癥死因第一位。我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率均迅速增長(zhǎng)，已超過(guò)癌癥死因的20%，位居首位。男性多。預(yù)計(jì)2025年我國(guó)有可能成為世界第一肺癌大國(guó)。第二頁(yè)，共58頁(yè)。三、病因及發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制—吸煙第三頁(yè)，共58頁(yè)?？諝馕廴臼覂?nèi)被動(dòng)吸煙烹調(diào)過(guò)程中可能產(chǎn)生的致癌物汽車(chē)廢氣、工業(yè)廢氣第四頁(yè)，共58頁(yè)。病因和發(fā)病機(jī)制—職業(yè)致癌因子

無(wú)機(jī)砷化合物、石棉*、多環(huán)芳烴等*石棉是一種被廣泛應(yīng)用于建材防火板的硅酸鹽類(lèi)礦物纖維，本身并無(wú)毒害，但它的纖維非常細(xì)小，被吸入人體后就會(huì)附著并沉積在肺部，造成肺部疾病，嚴(yán)重時(shí)引起肺癌，而且這些肺部疾病往往會(huì)有很長(zhǎng)的潛伏期。石棉已被國(guó)際癌癥研究中心認(rèn)定為致癌物，在大部分西方國(guó)家被禁止使用，但在一些發(fā)展中國(guó)家它還是被用作絕緣材料。第五頁(yè)，共58頁(yè)。病因和發(fā)病機(jī)制—電離輻射

第六頁(yè)，共58頁(yè)。臨床表現(xiàn)癥狀咳嗽—最常見(jiàn)癥狀咯血胸痛胸悶，氣急發(fā)熱喘鳴晚期肺癌壓迫周?chē)鞴僖鸢Y狀第七頁(yè)，共58頁(yè)。按解剖學(xué)部位分類(lèi)中央型肺癌：生長(zhǎng)在段支氣管以上致主支氣管，約占3/4，以鱗癌和小細(xì)胞未分化癌多見(jiàn)周?chē)头伟荷L(zhǎng)在段支氣管以下，約占1/4，以腺癌多見(jiàn)第八頁(yè)，共58頁(yè)。組織學(xué)分類(lèi)小細(xì)胞肺癌鱗狀細(xì)胞癌腺癌大細(xì)胞癌SCLCNSCLC

SCLC和NSCLC在生物學(xué)行為、腫瘤標(biāo)志、臨床特征、以及對(duì)放、化療的敏感性等方面截然不同。第九頁(yè)，共58頁(yè)。

肺癌的分期NSCLC的TNM分期:I~IV期I期：腫瘤<3cm，局限于肺部，無(wú)淋巴結(jié)擴(kuò)散；II期：腫瘤增大，侵犯同側(cè)支氣管周?chē)蚍伍T(mén)淋巴結(jié)；III期：腫瘤侵犯至其他淋巴結(jié)和區(qū)域；IV期：腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SCLC的分期局限期廣泛期第十頁(yè)，共58頁(yè)。SCLC的治療以化療為主，輔以手術(shù)和/或放療▲局限期：化療和放療，選擇性手術(shù)治療，術(shù)后輔助化療；▲廣泛期：首選化療，選擇性放療[primary

bronchogeniccarcinoma]分類(lèi)治療原則第十一頁(yè)，共58頁(yè)。NSCLC的治療I、II期：首選手術(shù)切除，不宜者，選用放療、輔助化療或試驗(yàn)性化療；Ⅲa期：仍首選手術(shù)切除，不宜新輔助化療+手術(shù)者，選用放療，或化療合并其他療法；Ⅲb期：選用放療、化療、放化療或放化療后進(jìn)行手術(shù)切除；IV期：選用放療、化療或試驗(yàn)性化療；復(fù)發(fā)性腫瘤：姑息性放、化療。[primary

bronchogeniccarcinoma]分類(lèi)治療原則第十二頁(yè)，共58頁(yè)?；熡盟幵瓌tSCLC生長(zhǎng)迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化性聯(lián)合化療單純化療：緩解癥狀綜合治療〈手術(shù)、放療〉：防止腫瘤復(fù)發(fā)，提高治愈率。NSCLC對(duì)化療不敏感，要根據(jù)病人耐受性、藥物毒性以及是否配合其它療法來(lái)選擇藥物。第十三頁(yè)，共58頁(yè)。單藥化療：VP-16、CBP、DDP等；聯(lián)合化療☆

聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥化療，≥3個(gè)化療藥物效果更好。ＳＣＬＣ經(jīng)典的聯(lián)合化療方案主要有2個(gè),即ＣＡＶ(ＣＴＸ、ＡＤＭ、ＶＣＲ)和ＥＰ(ＤＤＰ、Ｖｐ16)方案；研究表明對(duì)局限期患者,含依托泊苷（Ｖｐ16）的聯(lián)合化療方案的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于不含Ｖｐ16的化療方案。SCLC化療方案第十四頁(yè)，共58頁(yè)。聯(lián)合化療局限期：EP（依托泊苷＋順鉑）＋放療廣泛期：CAE方案：環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷EP/EC方案：依托泊苷＋順鉑/卡鉑PET方案：順鉑+依托泊苷+紫杉醇ICE方案：異環(huán)磷酰胺＋卡鉑＋依托泊苷CI/CDEV/CEV，etcSCLC化療方案第十五頁(yè)，共58頁(yè)。聯(lián)合化療VIP方案：依托泊苷+異環(huán)磷酰胺（美司鈉）+順鉑CTE方案：卡鉑+紫杉醇+依托泊苷復(fù)發(fā)性SCLC化療方案第十六頁(yè)，共58頁(yè)。非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀NSCLC的有效方案很多，但有效率不高，一般在20-40%，有的報(bào)告可達(dá)到50%，一年生存率在20-43%。多組研究顯示NVB+DDP（VP），PTX+DDP（PP），GEMZAR+DDP（GP）是目前治療NSCLC較好的方案。第十七頁(yè)，共58頁(yè)。NSCLC當(dāng)前治療觀點(diǎn)鉑類(lèi)方案仍為首選，含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥,也優(yōu)于三藥；

IV期和復(fù)發(fā)性NSCLC—以順鉑為主體，構(gòu)成與長(zhǎng)春瑞濱、絲裂霉素、紫杉醇、紫衫特爾、吉西他濱的兩藥或兩藥以上方案；晚期病人化療周期數(shù)根據(jù)病人狀況、病情而定，周期數(shù)多不一定合適；

鉑類(lèi)加三代新藥的聯(lián)合化療延長(zhǎng)生存,改善生存質(zhì)量；老年人和PS差的病人可用GP三周方案或單藥第十八頁(yè)，共58頁(yè)。非小細(xì)胞肺癌單藥化療以順鉑為主體構(gòu)成的聯(lián)合化療方案PC方案:紫杉醇＋卡鉑PP方案：紫杉醇＋順鉑PE方案：順鉑＋依托泊苷PV方案：長(zhǎng)春瑞濱＋紫杉特爾GP方案：吉西他濱＋順鉑VP方案：長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑第十九頁(yè)，共58頁(yè)。分子靶向治療藥物吉非替尼(gefitinib)口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。埃羅替尼（erlotinib）--表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶拮抗劑

單克隆抗體西妥昔單抗–抗表皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐珠單抗

–抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體

第二十頁(yè)，共58頁(yè)。乳腺癌

(breastcancer)

第二十一頁(yè)，共58頁(yè)。前言乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤全世界每年有120萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌，50萬(wàn)死于乳腺癌。北美、北歐高發(fā)，4倍于亞、非、拉美我國(guó)上海發(fā)病率最高第二十二頁(yè)，共58頁(yè)。流行病學(xué)乳腺癌多發(fā)女性，男性少見(jiàn)。20歲以前少見(jiàn)、20歲以后發(fā)病率迅速上升，多發(fā)45～50歲。絕經(jīng)后發(fā)病率持續(xù)上升，可能與年老者雌酮含量提高有關(guān)。第二十三頁(yè)，共58頁(yè)。發(fā)病的高危險(xiǎn)因素：

1、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲2、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、>40歲未孕3、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長(zhǎng)短和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)4、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)5、兩次足月妊娠間隔時(shí)間越短，一生發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性越小。6、家族史：3－8倍于正常人群7、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物，飲酒等第二十四頁(yè)，共58頁(yè)。臨床表現(xiàn)

早期癥狀多為無(wú)意發(fā)現(xiàn)的無(wú)痛性腫塊。腫塊質(zhì)硬、表面不光滑，與周?chē)M織分界不清楚，在乳房?jī)?nèi)不易被推動(dòng)。雙側(cè)乳腺不對(duì)稱(chēng)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最初多見(jiàn)于腋窩?？赊D(zhuǎn)移至肺、骨、肝等。

第二十五頁(yè)，共58頁(yè)。乳腺癌術(shù)后一年復(fù)發(fā)第二十六頁(yè)，共58頁(yè)。各期乳腺癌治療原則I、II期：以手術(shù)治療為主，術(shù)后作選擇性輔助治療。III期：一般先行術(shù)前化療，然后根治性手術(shù)，或單純?nèi)橄偾谐右赶铝馨徒Y(jié)清掃，術(shù)后化、放療。

以上各期病人，如果激素受體陽(yáng)性，則在化、放療結(jié)束后給予內(nèi)分泌治療（激素水平調(diào)節(jié)）IV期：采用化療和內(nèi)分泌治療為主的綜合治療。第二十七頁(yè)，共58頁(yè)。藥物治療原則☆腫瘤的分期不同，雌、孕激素受體存在的不同，藥物治療的方案和目的亦不同：輔助化療用以根除手術(shù)中可能發(fā)生的種植，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率；新輔助化療用以控制微轉(zhuǎn)移灶、減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為局部治療創(chuàng)造條件；轉(zhuǎn)移性癌癥的治療目的是改善癥狀和生活質(zhì)量；雌激素和孕激素受體陽(yáng)性者宜采用內(nèi)分泌療法；在腫瘤負(fù)荷小時(shí)給予有效的聯(lián)合化療將增加治愈的可能性和減少抗藥性的產(chǎn)生；轉(zhuǎn)移性乳腺癌常規(guī)使用聯(lián)合化療，一經(jīng)治療開(kāi)始，必須堅(jiān)持到癥狀明顯改善或惡化。第二十八頁(yè)，共58頁(yè)。藥物治療一、內(nèi)分泌治療二、化學(xué)藥物治療三、生物治療第二十九頁(yè)，共58頁(yè)。雌激素受體（ER）測(cè)定與乳腺癌的療效有明確關(guān)系：ER陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療有效率顯著高于陰性者，同時(shí)測(cè)定孕酮受體（PR），兩者皆陽(yáng)性者治療有效率更高。受體含量與療效呈正相關(guān)。受體陰性患者的癌細(xì)胞分化較差，且術(shù)后易復(fù)發(fā)。激素受體陽(yáng)性者，尤其絕經(jīng)后的病例應(yīng)用內(nèi)分泌治療作為術(shù)后的輔助治療。絕經(jīng)前或激素受體陰性者以輔助性化療為主。一、內(nèi)分泌治療第三十頁(yè)，共58頁(yè)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所建議對(duì)ER和（或）PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，術(shù)后都應(yīng)該接受輔助性?xún)?nèi)分泌治療。尤其是絕經(jīng)后患者。但對(duì)于年齡小于35歲，腫瘤直徑小于1cm且分化好，腋下淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療適應(yīng)證第三十一頁(yè)，共58頁(yè)。絕經(jīng)前患者：

去勢(shì)治療：手術(shù)去勢(shì)，去除卵巢功能

藥物治療：雌激素受體（ER）拮抗劑--他莫昔芬（TAM）絕經(jīng)后患者：TAM

芳香化酶抑制劑：氨魯米特、來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦等內(nèi)分泌治療及藥物選用第三十二頁(yè)，共58頁(yè)。二、化學(xué)藥物治療(chemotherapy)術(shù)后輔助化療新輔助化療：術(shù)前晚期乳腺癌的化療第三十三頁(yè)，共58頁(yè)。1，乳腺癌的術(shù)后輔助化療目的：根除機(jī)體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞適應(yīng)證：腋淋巴結(jié)（+）的絕經(jīng)前婦女

腋淋巴結(jié)（+）的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)行輔助化療合并內(nèi)分泌治療腋淋巴結(jié)（-）需考慮其他預(yù)后指標(biāo)難確定不需化療者第三十四頁(yè)，共58頁(yè)。1，乳腺癌的術(shù)后輔助化療經(jīng)典方案：CMF=CTX+MTX+5-Fu含蒽環(huán)的化療方案：AC：ADM+CTXCAF：CTX+ADM+5-FuFEC第三十五頁(yè)，共58頁(yè)。2，乳腺癌的新輔助化療乳腺癌新輔助化療對(duì)于增加手術(shù)切除與保乳機(jī)會(huì)、改善生存期和預(yù)測(cè)預(yù)后無(wú)疑起到重要的作用，已經(jīng)被認(rèn)可并廣泛應(yīng)用目前多用于Ⅲ期（局部晚期）病人多用CAF方案分歧和爭(zhēng)議遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于共識(shí)第三十六頁(yè)，共58頁(yè)。3，晚期復(fù)發(fā)乳腺癌的化療單藥方案：多柔比星(ADM)表柔比星(EPI)紫杉醇(PTX)多西紫杉醇(TXT,多西他賽)長(zhǎng)春瑞濱(NVB，諾維本）第三十七頁(yè)，共58頁(yè)。3，晚期復(fù)發(fā)乳腺癌的化療聯(lián)合化療：ADM/EPI為基礎(chǔ):CAF：CTX+ADM+5-FU有效率50-80%AC:ADM+CTX有效率40-60%CMF方案PTX/TXT為基礎(chǔ)第三十八頁(yè)，共58頁(yè)。三、生物治療HER2/erB-2腫瘤基因是乳腺癌早期的預(yù)后和預(yù)測(cè)因子，其過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)曲妥珠單抗為人源HER2單克隆抗體，治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌曲妥珠單抗+CTX+ADM/EPI曲妥珠單抗+PTX第三十九頁(yè)，共58頁(yè)。

結(jié)直腸癌Carcinomaofthecolonandrectum第四十頁(yè)，共58頁(yè)。

流行病學(xué)發(fā)達(dá)國(guó)家：第2位發(fā)展中國(guó)家：較低我國(guó)：第4--6位總體呈上升趨勢(shì)，年齡明顯提前

45歲左右高發(fā)，低位多見(jiàn)

第四十一頁(yè)，共58頁(yè)。飲食因素：過(guò)度攝取脂肪，纖維素?cái)z入減少遺傳因素家族傾向生活習(xí)慣便秘病因和發(fā)病機(jī)制

第四十二頁(yè)，共58頁(yè)。危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期飲酒、肥胖、動(dòng)物脂肪攝入過(guò)多、少食新鮮蔬菜、少食維生素及硒、年齡大于40--45歲、腸腺瘤、精神刺激、腫瘤家族史等第四十三頁(yè)，共58頁(yè)。臨床表現(xiàn)大便性狀和習(xí)慣改變（1）便血（2）膿血便和粘液便（3）大便習(xí)慣改變（4）大便形狀改變腹痛、腹部不適腹部腫塊急慢性腸梗阻第四十四頁(yè)，共58頁(yè)。臨床表現(xiàn)慢性消耗性表現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移表現(xiàn)（1）腫瘤局部浸潤(rùn)引起的癥狀（2）腫瘤血道播散引起的癥狀（3）種植播散癥狀（4）淋巴道轉(zhuǎn)移癥狀第四十五頁(yè)，共58頁(yè)。臨床病理分期第四十六頁(yè)，共58頁(yè)。

Dukes分期主要包括A期癌灶未穿出肌層，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。B期癌灶已穿出深肌層并侵入漿膜層、漿膜外或直腸周?chē)M織，但無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。C期癌灶伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。又分為:C1期癌灶鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腸旁及系膜淋巴結(jié))C2期

癌灶伴有腸系膜動(dòng)脈結(jié)扎處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移D期癌灶伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，或因局部廣泛浸潤(rùn)或淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移而切除術(shù)后無(wú)法治愈或無(wú)法切除者。第四十七頁(yè)，共58頁(yè)。

治療原則★根治性切除術(shù):目前首選的治愈手段★病變侵及肌層以外或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行術(shù)后輔助化療★直腸癌：術(shù)前放療，術(shù)后放、化療★術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輔助化療★手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，肝動(dòng)脈栓塞化療第四十八頁(yè)，共58頁(yè)。

藥物治療原則化療方案以5-Fu為主，聯(lián)用亞葉酸鈣（CF），增強(qiáng)療效對(duì)5-Fu不敏感者，使用伊立替康（CPT-11）為主的化療方案（一線(xiàn)方案）對(duì)一線(xiàn)方案反應(yīng)不好或化療中出現(xiàn)病情惡化，改用奧沙利鉑（L-OHP）為主的方案（二線(xiàn)方案）一、二線(xiàn)方案是根據(jù)臨床醫(yī)生的喜惡和經(jīng)驗(yàn)而定，并非根據(jù)治療效果的排序

第四十九頁(yè)，共58頁(yè)。結(jié)直腸癌全身化療常用藥物

5-FU類(lèi)：5-FU，Xeloda卡培他濱

鉑類(lèi)：DDP，CBP，L-OHP奧沙利鉑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：CPT-11

其它：MMC，卡莫司汀第五十頁(yè)，共58頁(yè)。全身靜脈化療１．5-Fu/CF（１）有效率大約20%左右（2）5-Fu的連續(xù)靜滴用藥方法，除了手足綜合征的發(fā)生率增加外，血液系統(tǒng)和消化道副作用明顯減輕，且療效較前提高。（3）近年來(lái)更傾向于5-Fu全部靜脈滴注的用法。

2007版的NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南中，不再推薦使用靜脈推注5-Fu的方式。第五